Мы публикуем текст лекции канд. биолог. наук, PhD Принстонского университета, зав. сектором молекулярной эволюции ИППИ РАН, ведущего научного сотрудника Факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ Георгия Базыкина на тему «Гонка на выживание: эволюция внутри организма человека», прочитанной 26 мая 2011 года в Политехническом музее в рамках проекта «Публичные лекции Полит.ру».
«Публичные лекции "Полит.ру"» проводятся при поддержке:
Текст лекции
Добрый день, для меня очень большая честь выступать в этом зале и в этом формате, но мне сказали, что я должен сидеть, и у этого много минусов. Во-первых, я не вижу никого из вас, во-вторых, я не вижу, что нарисовано на слайде, а поскольку я не помню, что там нарисовано, я буду фантазировать. Но, тем не менее, мне сказано сидеть, чтобы была хорошая трансляция, и я буду сидеть до последней капли крови.
Я хочу рассказать про эволюцию, которой я, собственно, профессионально занимаюсь. Но речь пойдет не про эволюцию в том смысле, в котором все в основном к этому понятию привыкли, — что-то, происходящее очень медленно и занимающее многие миллионы лет, как на старой карикатуре из The New Yorker, где одна рыба, вылезающая на сушу, говорит другой рыбе: «Как же медленно тянется эволюция».
Мы, наоборот, будем говорить об эволюции, которая происходит очень быстро, которая происходит на нашей исторической памяти, часто на масштабах вообще одного поколения, так что ее мы можем совершенно непосредственно наблюдать.
Давайте сначала вспомним некоторые азы, без которых мы далеко не продвинемся. Это основная догма молекулярной биологии: вся генетическая информация у подавляющего большинства организмов закодирована на двуцепочечных молекулах ДНК. И дальше для того, чтобы получить с использованием этой информации функциональный белок, необходим двустадийный процесс. Во-первых, происходит транскрипция — получается молекула РНК; во-вторых, происходит трансляция и получается белок.
Молекулярные эволюционисты и биоинформатики, к которым я себя причисляю, в первом приближении могут аппроксимировать данные про молекулы ДНК просто как текст. То есть мы можем считать последовательность ДНК неким текстом — возможно, очень длинным, для человека он составляет порядка 3,5 млрд. букв, записанным на 4-буквенном алфавите из 4 азотистых оснований: Ц, Т, А и Г вдоль ДНК. Я думаю, что вы все это прекрасно знаете.
Вопрос о том, какую относительную роль играют различные механизмы эволюции, для высших организмов открыт.
Но в той ситуации, про которую мы будем говорить сегодня, нас будет интересовать главный механизм, который отвечает практически единолично за всю функциональную эволюцию, за эволюцию фенотипов, — это естественный отбор. Дарвиновский естественный отбор. И основная идея естественного отбора очень простая и излагается всего в двух фразах. Если существуют некие различия между особями, которые частично наследуются, то есть существует некоторая корреляция между наследуемыми свойствами и различиями, и если эти различия влияют на число оставленных потомков, то тогда в популяции будут распространяться те признаки, которые увеличивают число потомков. Идея очень простая. И нам потребуется два определения, связанные с этим. Во-первых, «приспособленность особей» или «приспособленность» вообще любого живого существа, живого организма — это просто среднее число потомков, которое он оставляет, которое оставляется особь с данным генотипом. Мы будем считать, что у нас есть однозначное соответствие между генотипом, между генетической информацией и приспособленностью, для простоты. И нам понадобится понятие «адаптация». Адаптации — это варианты, увеличивающие приспособленность. Варианты генотипа.
Эволюция, опять-таки продолжая предисловие, эволюция действует даже на высшие организмы на достаточно коротких временах. Мы все знаем школьный пример из учебника про березовую пяденицу: бабочка, которая эволюционировала в черную форму из белой, а потом обратно в течение нескольких десятков лет. Но меньше известно, что и в человеческой популяции эволюция продолжается непосредственно сейчас. Самая обычная эволюция, связанная с приспособлением к условиям среды, направляемая самым простым дарвиновским естественным отбором. Есть несколько генов, в которых это особенно очевидно.
Один из самых прозрачных и очевидных случаев — это ген, кодирующий фермент лактазу, который отвечает за переваривание сахара молока. У большинства млекопитающих этот фермент экспрессируется, то есть производится только в раннем возрасте, когда младенцы, детеныши потребляют материнское молоко. А у человека несколько тысяч лет назад, примерно 5–10 тыс. лет назад появилась такая замечательная особенность, как сельское хозяйство. Такой культурный признак, который вызвал естественный отбор. Он сделал полезной способность экспрессировать лактазу в течение всей жизни. И сейчас, глядя на последовательности ДНК, мы видим следы этого отбора. Совсем не у всей человеческой популяции проявляется этот признак — экспрессия этого гена в течение всей жизни. Но мы можем использовать формальные тесты на естественный отбор (я не буду вдаваться в детали) и, глядя на последовательности ДНК, увидеть, что мутация, связанная с экспрессией лактазы в позднем возрасте, возникала под очень сильным движущим дарвиновским отбором. И, кроме того, примечательным образом она возникала независимо несколько раз в разных географических точках. Она независимо возникла в Западной Европе, в Юго-Восточной Азии, в Африке и в Средиземноморье. И такие примеры существуют.
Как вообще мы можем сказать, глядя на молекулярные последовательности, что действовал естественный отбор? В конце XIX и в течение XX века, после написания «Происхождения видов», эволюционная теория была разработана очень тщательно, но практически без данных. Данных было очень и очень мало, а в конце ХХ века начали лавинообразно появляться данные, которые имеют к эволюционной теории самое прямое отношение, потому что сейчас мы можем узнавать непосредственно генотипы особей. Сейчас с огромной скоростью, с огромной детальностью мы узнаём все про генотипы уже сотен людей, десятков видов позвоночных животных и уже многих и многих тысяч более простых организмов. И как все это богатство нам использовать для того, чтобы узнать что-то про естественный отбор?
Самое простое, что мы можем сделать, — это сравнить две последовательности одного и того же гена, отвечающего за производство одного и того же белка у двух разных видов. Мы знаем, что, скажем, эти два вида — человек и шимпанзе — произошли от общего предка, поскольку любые два вида произошли от общего предка. Но эти два вида произошли от общего предка не очень давно — 8 млн. лет назад. И за это время их ДНК не успела накопить слишком большого количества различий. Мы отличаемся от шимпанзе всего приблизительно в 1% нуклеотидов. В белках эта доля еще меньше — мы отличаемся примерно в 0,2% аминокислот.
И дальше мы можем взять последовательность какого-нибудь гена и увидеть, что, например, эта последовательность просто-напросто идентична у человека и шимпанзе. И действительно, примерно половина генов будет вести себя ровно таким образом. Последовательности будут строго идентичны. Или мы можем взять другой ген, это был ген актина, а мы можем взять другой ген, вот этот ген называется человеческий лейкоцитарный антиген. Это компонент главного комплекса гистосовместимости, этот ген, который очень будет важен в дальнейшей истории, и мы к нему еще вернемся. И мы видим, что в этом гене различий между человеком и шимпанзе очень много. Они здесь обозначены красными буквами, и черта соответствует совпадению, а нет черты, когда есть различие. Как мы помним, в среднем различий должно быть всего-навсего примерно 2 на 1000. Так что здесь мы видим гораздо больше различий, чем ожидалась. По-видимому, на этот ген действовал настоящий дарвиновский естественный отбор, направленный на изменение, — то, что называется положительный отбор.
Это основная парадигма, которую мы будем использовать, а дальше интересный вопрос: что делает человека человеком? Казалось бы, очень просто: у нас есть полностью геном человека, у нас есть полностью геном обезьяны, мы можем посмотреть на тот и на другой и выбрать те гены, которые быстрее всего эволюционировали, например, в человеке со времени отхождения его от общего предка. Казалось бы, это должны быть гены, связанные с прямохождением, возможно, с увеличением размера мозга и так далее.
Оказывается, что всё не так. Когда мы берем геном и сканируем его в поисках генов, которые эволюционировали под положительным отбором, у нас вылезает очень удивительная группа генов. В первую очередь у нас вылезают гены, связанные тем или иным образом с иммунитетом. Здесь они обозначены красненькими такими стрелочками. С очень большой статистической значимостью гены, связанные с иммунитетом, перепредставлены среди генов, которые эволюционировали под положительным отбором у человека.
Дальше нам будет полезно ввести такое понятие — адаптивный ландшафт, или поверхность приспособленности. Это функция, которая ставит в соответствие приспособленность конкретному генотипу. На самом деле, я здесь слукавил, потому что я здесь нарисовал так, как будто генотип — это такая непрерывная поверхность. Понятно, что в действительности генотип — это поверхность дискретная. Но зато она имеет для человека 3,5 млрд. измерений, и, чтобы не рисовать в 3,5-миллиардомерном пространстве, мы просто нарисуем ее схематично как такой вот ландшафт. Мы можем путем мутации на этой поверхности перескакивать в другую точку; в результате этого наша приспособленность будут либо повышаться, либо понижаться, или, может быть, оставаться неизменной, если мы, например, вот здесь где-то скачем. Чего мы ждем от адаптации? Давайте вернемся еще раз в ту ситуацию, когда у нас в человеческой популяции произошла адаптация к сельскому хозяйству. Казалось бы, случилось одно-единственное изменение условий среды — возникло сельское хозяйство. И дальше один определенный признак стал более полезным — переваривание молока в течение всей жизни. То есть в каком-то смысле можно это представить себе так, что адаптивный ландшафт изменился, в каком-то смысле ушел у нас из-под ног, и дальше нам нужно с помощью одной или нескольких, какого-то количества мутаций, обратно взобраться на адаптивный пик. Но после того, как мы забрались на адаптивный пик, дальше, вообще говоря, дарвиновская эволюция прекращается. Потому что дальше естественный отбор нас наверх не толкает. То есть от генов, связанных с такими эпизодическими адаптациями, мы, вообще говоря, не ждем постоянной быстрой эволюции.
Да, но, может быть, в генах, связанных с иммунитетом, ситуация именно такая — мы просто наблюли какие-то отдельные адаптивные события в человеческой популяции? По-видимому, нет, потому что если мы сравним тот же самый ген, ген главного комплекса гистсовместимости, у любых других видов, окажется, что он всегда очень быстро эволюционирует.
Вот это, например, два близкородственных вида африканских рыб цихлид. В гене актина они тоже очень близкие, поверьте мне на слово, а вот в этом гене между ними тоже очень высокая изменчивость.
Постоянной интенсивной эволюции мы ждем в ситуации, когда у нас адаптивный ландшафт меняется непрерывно, и нам приходится непрерывно приспосабливаться к меняющимся условиям среды. У нас все время как бы почва уходит из-под ног. Что же это за такие непрерывно меняющиеся условия среды, к которым приспосабливаются наши гены, в первую очередь — гены иммунной системы? Я думаю, что уже стало понятно, что эти непрерывно меняющиеся условия среды — это та эволюция, которая происходит внутри нас.
Я расскажу про эволюцию вирусов и мобильных элементов, дальше я довольно кратко расскажу про эволюцию бактерий и про устойчивость к антибиотикам, и, если останется время, я расскажу про рак как эволюционный процесс. Все это — примеры эволюции, которая происходит внутри организма человека.
Давайте начнем с эволюции вирусов, и речь пойдет про два примера: про вирус иммунодефицита человека типа 1 и про грипп А.
Про то, что ВИЧ — это очень большая беда, никому рассказывать не надо. Примерно 0,5% популяции глобально инфицированы вирусом иммунодефицита 1 типа. В некоторых регионах, например, в Южной Африке, эта доля составляет 20%, а в Ботсване — еще больше. В России это, по-видимому, сейчас порядка 1%, и скорость роста доли инфицированных в России — самая высокая во всем мире. Россия — рекордсмен. Вскоре после того, как ВИЧ стал известен в начале 80-х годов, была очень большая надежда на то, что мы сейчас очень быстро придумаем вакцину от ВИЧ. Надежда была в большой степени связана с тем, что непосредственно перед этим была создана очень успешная вакцина против гепатита В. Когда попытались это сделать, когда была создана вакцина так, как это обычно делают, когда были созданы антитела на поверхностные белки ВИЧ, эта вакцина успешно тестировалась, были пройдены клинические испытания первой и второй фазы, свидетельствующие о том, что эта вакцина безопасна. Но дальше, еще до испытаний третей фазы, в которых, собственно, показывается, насколько вакцина эффективна, стало ясно, путем исследований в пробирке, что эта вакцина очень эффективно действует, как и должна, против того штамма вируса, на основе которого она была выделена, но плохо действует не только против других штаммов вируса из человеческой популяции, но и против более поздних штаммов вируса, выделенных из того же самого пациента. То есть стало совершенно очевидно, что эта вакцина — никакая не вакцина.
Что мы можем сделать с помощью молекулярной эволюции? ВИЧ стал излюбленным объектом молекулярных эволюционистов — по той причине, что это короткий вирус, его очень легко секвенировать, сейчас известны уже десятки тысяч его последовательностей. И у него очень большая изменчивость, так что всякие эволюционные модели на нем тестировать очень легко и приятно.
Вот, например, что мы можем сделать. Мы можем взять последовательности вируса иммунодефицита человека, который здесь обозначен как HIV, и вируса иммунодефицита, выделенного из разных обезьян, который здесь обозначен как SIV — от слова «simian» — обезьяний вирус иммунодефицита. И построить такое эволюционное дерево. И мы увидим, что вирус иммунодефицита человека находится внутри изменчивости этого вируса у обезьян. Это однозначно свидетельствует о том, что он был получен от обезьян путем передачи. И, кроме того, мы можем увидеть, что вирус иммунодефицита типа 1 и типа 2 сидят на разных ветвях. То есть, по-видимому, это были две независимые передачи человеку. Наконец, мы можем даже узнать, что этот вирус более похож на вирус шимпанзе, а этот вирус более похож на вирус другой обезьяны, которая называется «дымчатый мангобей». И, соответственно, мы можем таким образом установить, от какой именно обезьяны была эта передача. Примерно понятно, каким образом это происходило. Основная гипотеза в том, что в Африке южнее Сахары очень популярно потребление мяса самых разнообразных диких животных — того, что называется по-английски «bushmeat»; в частности, шимпанзе и разных других высших обезьян там едят с большой охотой. И легко себе представить, что при разделке туши кровь обезьяны могла вступить в контакт с кровью мясника. И, по-видимому, каким-то таким способом и произошло заражение. Мы можем узнать даже больше: мы можем посмотреть на текущую изменчивость этого вируса внутри популяции человека и посмотреть, как она изменялась по годам; и дальше эту штуку экстраполировать назад и узнать, в какой момент времени произошла эта передача. И выяснится, что эта передача, по-видимому, произошла где-то в первой трети ХХ века. То есть, если этому верить, вирус иммунодефицита человека, до того как он был обнаружен в 80-х годах, существовал в каких-то отдельных популяциях в Африке в течение многих десятков лет.
Дальше интереснее. В предыдущих данных из каждого пациента бралась только одна последовательность. Но мы можем взять и много последовательностей от одного пациента. Вот здесь вот разными цветами обозначены последовательности вируса, взятые из разных пациентов. Здесь всего девять пациентов, и видно, что не только между пациентами очень большая изменчивость, но и внутри пациентов очень большая изменчивость, такие очень густые и кустистые деревья.
Почему вирус иммунодефицита так быстро эволюционирует? Тому есть как минимум две причины. Во-первых, это РНК-овый вирус, который очень быстро мутирует. У него скорость мутирования примерно на 2–3 порядка выше, чем у нас. Учитывая, что у него геном при этом совсем короткий, это очень и очень много. Он реплицируется раз в два дня и получает приблизительно одну мутацию за пять поколений, и, таким образом, примерно раз в 10 дней, при репликации в человеческом организме, он получает новую мутацию. Поскольку он может жить в человеческом организме, как известно, многие годы, суммарное количество мутаций, которое он может накопить, велико. Но дело не только в этом, дело не только в большой скорости мутирования, дело еще и в естественном отборе, который на него действует. Это сейчас совершенно очевидно.
Сначала я расскажу про то, что я раньше называл «эпизодический отбор». Это наша работа, в которой мы пытались посмотреть, действует ли такой вот краткосрочный эпизодический отбор в этом вирусе. Это эволюционное древо, которое мы использовали. Оно такое густое, что мы можем восстановить, какие нуклеотидные последовательности были в каждом внутреннем узле, и узнать, когда и где именно происходили мутации. Сказать, например, что здесь вот была мутация, здесь вот была мутация. Что здесь вот если две буквы заменились, то были две мутации. Дальше мы можем расставить эти мутации на эволюционном древе и исследовать их распределение. И, в частности, искать ситуации, когда мутации происходят быстро друг за другом. И такие ситуации действительно перепредставлены. То есть такой вот эпизодический отбор довольно силен.
Это кусок белка, который находится на поверхности вириона ВИЧ. Белок называется env — от слова envelope — оболочка, этот кусок называется gp120, и он здесь изображён взаимодействующим с таким рецептором на человеческой клетке — CD4. Эта клетка — лимфоцит, имеющий отношение к иммунной системе, который пытается этот вирион нейтрализовать. И, как мы видим, для того, чтобы он его нейтрализовал, очень важно такое белок-белковое взаимодействие в этой точке. Теперь мы можем обозначить на этой структуре те аминокислоты, которые были под таким вот эпизодическим отбором. И они вот как-то распределены, но на самом деле более интересный вопрос — как распределены участки, которые находятся под непрерывным отбором на изменение, которые меняются все время. И они тоже как-то распределены, здесь это не очень хорошо видно, но они перепредставлены, поверьте мне на слово, в тех участках, которые у этого белка торчат наружу, которыми он может взаимодействовать с другими белками.
На этой стадии, в общем, уже понятно, что происходит. Иммунная система хозяина пытается идентифицировать этот вирус, пытается его нейтрализовать. Отложим здесь значения двух признаков по двум разным осям: по одной — признак патогена, по другой — признак хозяина. Для хозяина выгоднее всего, чтобы значения этих признаков совпадали, потому что тогда человеческая иммунная система будет нейтрализовать этот вирус эффективно. Соответственно, для вируса форма поверхности приспособленности будет обратной. Понятно, что это создает предпосылки для гонки вооружений. Когда патоген быстро эволюционирует, хозяин, хозяйская иммунная система, пытаясь его нейтрализовать, за ним стремительно гонится. И это приводит к постоянной быстрой эволюции.
Это опять эволюционные древа, построенные для этого белка envelope для двух разных пациентов. И здесь видно, что изменчивость очень большая. Но интересно, что в момент заражения передается небольшое количество вирионов, и с момента заражения генетическое разнообразие стремительно растет до определенной точки, на которой оно начинает падать по той причине, что в этот момент иммунная система уже полностью дезабелирована, и этот самый движущий отбор на генетическое разнообразие и на избегание иммунной системы уже, по-видимому, полностью выключается. И, таким образом, внутри человека совершенно понятно, что происходит. Эволюцию вируса, такую стремительную, движет постоянный дарвиновский совершенно естественный отбор, связанный с иммунной системой.
Этот отбор изнутри человека также транслируется на популяционный уровень. Как я уже сказал, человеческий лейкоцитарный антиген имеет очень высокую изменчивость в человеческой популяции, и кодируемый им белок тоже имеет прямое отношение к иммунитету, тоже имеет отношение к вирусу иммунодефицита. Можно в первом приближении себе представить, что этот белок — это такая рука, которая высовывает на поверхность клетки фрагменты разных других белков, и если эти белки оказываются незнакомыми иммунной системе, то иммунная система начинает уничтожать соответствующую клетку. Идея в том, что если внутри клетки, например, белки вируса, то тогда ты их выставляешь наружу, и эта клетка уничтожается. Но беда в том, что для этого совершенно необходимо, чтобы этот человеческий лейкоцитарный антиген сам достаточно хорошо взаимодействовал с тем белком, который он собирается выставлять наружу. И именно с этой потребностью связана очень высокая изменчивость этого гена в человеческой популяции. Ну, например, потому что каждому человеку полезно быть гетерозиготным по этому гену, полезно иметь две разные копии HLА, потому что тогда мы сможем справляться с вдвое большим количеством разных инфекций, условно говоря. Вообще говоря, ВИЧ весьма успешно избегает этого механизма иммунитета, но известны некоторые мутации в этом гене, которые делают людей довольно устойчивыми к ВИЧ. Но, к сожалению, вот что наблюдается в последнее время. На каждом графике показаны данные для одной определенной мутации в этом гене. Разными точками на каждой картинке обозначены разные популяции человека. Ну, вот здесь, например, я ничего не вижу, но здесь, по-моему, японская популяция, здесь где-то посередине британская и так далее. В этих популяциях человека померена частота соответствующей мутации, и в них же — частота мутаций вируса иммунодефицита, которые позволяют ему с этой мутацией человека справляться, избегать иммунитета, несмотря на такой благоприятный для человека вариант этого гена. Это то, что называется escape mutants, — мутанты, которые позволяют справиться с таким приспособлением человека. И видно, что по всем вариантам наблюдается весьма хорошая корреляция: если, условно говоря, человеческая популяция пытается защищаться с помощью какого-то варианта человеческого лейкоцитарного антигена, то вирус очень быстро к этому приспосабливается. И поскольку вирус мутирует гораздо быстрее, гораздо-гораздо быстрее на много порядков, чем способны мутировать наши гены, то, по-видимому, этот механизм защиты очень скоро даст полный сбой. И мы сейчас это наблюдаем. Например, в японской популяции еще 20 лет назад этот вариант гена давал человеку практически полную устойчивость к вирусу, а сейчас он дает устойчивость в гораздо меньшей степени.
Давайте я скажу пару слов еще про одну замечательную мутацию в человеческом геноме. Это мутация еще одного рецептора на поверхности лейкоцитов, которая делает человека почти полностью иммунным к ВИЧ, особенно если эта мутация в гомозиготе. Понятно почему: она выбивает кусок гена, который кодирует белок, который, собственно, и используется ВИЧ для проникновения внутрь лейкоцитов. Но в гомозиготе эта мутация, по-видимому, вредна для человека, поскольку иммунная система во всех остальных случаях начинает работать хуже. А в гетерозиготе она достаточно распространена, это частота ее встречаемости. В Западной Европе она встречается весьма часто, в Северной Африке и вообще в Африке и вообще во всех других местах она встречается совсем-совсем редко, или ее вообще нету. Люди строили гипотезы о том, почему бы так могло быть, и в течение долгого времени самый правдоподобный вариант был в том, что эта мутация возникла в результате эпидемии бубонной чумы. Потому что из экспериментов в пробирке было известно, что она защищает также и от бубонной чумы. И, по-видимому, ее географическое распределение неплохо соответствует нашим представлениям о том, как была устроена знаменитая эпидемия бубонной чумы, Чёрная чума. И все в это верили, пока не были раскопаны скелеты человека бронзового века из Германии и из Италии, 3-тысячелетней давности, то есть до всякой бубонной чумы, и в них обнаружилась опять-таки эта мутация, и тоже не в гомозиготе, а тоже с какой-то частотой встречающаяся в популяции. То есть, по-видимому, она возникла не в результате чумы, а как приспособление, возможно, к какой-то более ранней эпидемии в человеческой популяции.
Какие выводы для медицины можно сделать, и можно ли, из такого эволюционного взгляда на ВИЧ? Большая проблема, о которой я не говорил, — это то, что ВИЧ пытаются лечить с помощью антиретровирусных препаратов, и ВИЧ очень быстро эволюционирует, вырабатывая устойчивость к таким препаратам. Можно ли дать какие-то общие рекомендации — как с этим справляться? В общем, можно. Во-первых, рекомендуется принимать несколько разных препаратов — так называемые коктейли препаратов — параллельно, поскольку, если вы принимаете один препарат и, скажем, с вероятностью 0,001 ваш вирус получит к нему устойчивость, то тогда эта мутация произойдет достаточно быстро, потому что тысяча воспроизводств — это очень немного для ВИЧ. А если вы принимаете 3 препарата, то устойчивость ко всем трем одновременно произойдет уже с вероятностью, предположим, 0,0013, то есть одна миллиардная, что гораздо менее вероятно и, скорее всего, раньше все вирусы сдохнут. Другие общие соображения: если у вас уже развилась устойчивость к этому препарату, можно прекратить его принимать. Тогда неустойчивый штамм станет более распространенным, по той причине, что устойчивость, вообще говоря, обычно не бесплатна. Устойчивость к каждому препарату понижает приспособленность вируса в условиях, когда этого препарата нет. А после этого, после того, как доза этого самого штамма дикого типа подрастет — шарахнуть его опять сильной дозой этого препарата, вот это будет эффективно. Вот такой способ для бедных. Ситуация, когда коктейль из препаратов для вас, например, недоступен.
Но, к сожалению, вот этот замечательный способ, который имеет весьма общую применимость, для ВИЧ находится под большим сомнением, потому что ВИЧ способен к такой неприятной вещи, как рекомбинация. Два разных варианта, каждый из которой дает устойчивость к одному из лекарств, могут рекомбинировать друг с другом и дать вариант, устойчивый к обоим лекарствам. Тогда вирусу не придется ждать миллион поколений — он будет иметь устойчивость бесплатно, что для него хорошо, а для нас — очень неприятно.
Очень многообещающий стратегический эволюционный подход к взаимодействию с РНК-овыми вирусами заключается в следующем. Как я уже сказал, вирус мутирует с очень большой скоростью. Но существует некоторая предельная скорость, с которой могут мутировать биологические объекты и при этом оставаться жизнеспособными. Потому что если эта скорость будет превышена, то за каждую мутацию будет получаться слишком большое количество ошибок за каждое поколение. Именно из-за своей высокой скорости мутирования более половины потомства, которую производит вирус иммунодефицита при каждой репликации, абсолютно нежизнеспособно, но поскольку у него такая высокая скорость репликации, это ему не страшно, оставшаяся половина живет прекрасно. Но если скорость его мутирования повысить в 10 раз, то он этого не выдержит. Это было показано сначала в экспериментах на других вирусах, а потом и на ВИЧ тоже. Это называется «катастрофа ошибок». То есть, с одной стороны, высокая скорость мутирования вируса — это его основной механизм борьбы с нами, но здорово было бы попробовать бороться с ним его же оружием и повысить эту скорость мутирования еще немножечко, так, чтобы он не смог выжить.
Вот здесь схематично изображена эта самая идея. Вот это скорость мутирования на одну репликацию; светлое — это живые вирусы, а черное — это мертвые вирусы. И если у вас скорость мутирования вот такая — то у вас небольшая мертвая доля, и вы выживаете, но если скорость мутирования повысится, то уровень производства жизнеспособного потомства окажется слишком низким. У ВИЧ и у некоторых других вирусов, возможно, этот способ будет особенно эффективным, потому что у него геном очень компактный, и некоторые гены перекрываются — не так сильно, как, например, у гепатита В, но все равно сильно. И если мутация попадет, например, сюда вот, то она практически заведомо изменит аминокислотную последовательность одного из этих двух генов. Поэтому народ надеется, что это стратегическое направление окажется эффективным.
Есть препарат рибавирин, который примерно так и работает. К сожалению, по ряду причин его нельзя использовать против вируса иммунодефицита, но им можно работать с гепатитом. Это такая вот штуковина, похожая на нуклеозид, которая вставляется вместо нуклеозида, и при репликации и при репарации из-за этого случаются мутации. Фактически этот препарат просто повышает скорость мутирования соответствующего вируса. И, действительно, это эффективное средство борьбы со многими вирусами. Его, например, использовали для гепатита, и его использовали, хотя там результаты были смешанные, для борьбы с гриппом.
Удивительным образом, а на самом деле, наверное, не очень удивительным, эта же идея пришла в голову природе. У нас существует специальный белок, точнее даже — семейство белков, которые занимается примерно этим же. Это довольно большое семейство — семейство APOBEC.
Белки эти в основном занимаются тем, что называется «редактирование РНК». После того, как производится молекула РНК, ее можно еще немного изменять. Ну, например, заменяя в ней некоторые буквы Ц на буквы У. И именно этим занимается вот этот конкретный белок APOBEC3G. Он делает то, что называется дезаминирование: он убирает аминную группу у цитозина, заменяет ее на ОН-группу, которая здесь отщепляется, и получается из цитозина урацил, который тоже нормальное совершенно основание, и это выглядит просто как обычная мутация. То есть он с большой силой мутирует последовательности РНК. Вот как это происходит в естественных условиях: когда клетка заражена РНК-овым вирусом и собирается отпочковываться вирион, к этому вириону подсаживается некоторое количество молекул этого APOBEC, вирион уходит в свободное плавание вместе с этими молекулами и дальше, при следующей попытке генома ВИЧ встроиться в ДНК следующей клетки, он начинает действовать и так вот ее сильно мутирует. Этот белок сейчас очень интенсивно изучается, и на него возлагают очень большие надежды, разные варианты этого белка тоже оказываются в разной степени эффективными для противодействия ВИЧ и так далее. К сожалению, он не всемогущ, потому что на него в ответ вирусами тоже было разработано ответное оружие.
В частности, ВИЧ имеет такой белок vif, который блокирует этот процесс входа белка APOBEC в отпочковывающийся вирион. Я надеюсь, что на этих примерах видно, что такая непрерывная гонка вооружений идет по всем направлениям. Можно было бы предположить, что белок APOBEC возник у человека уже после появления ВИЧ, то есть примерно несколько десятков лет назад, но на самом деле дело было не так. Это белок весьма древний, он есть у практически всех приматов. По-видимому, он возник в качестве реакции на какую-то из предыдущих инфекций каким-то из предыдущих РНК-вирусов, поскольку человеческая популяция, как и популяции других видов, более или менее непрерывно находится под таким «дождем» новых вирусов, которые пытаются в ней поселиться и пытаются в ней эффективно распространяться. Это мы знаем и из событий самых последних лет тоже: вирус SARS — это, наверное, самая недавняя история такого рода.
Совсем коротко расскажу про то, что некоторые вирусы решили, что они больше не хотят быть вирусами, потому что не хотят всей этой мороки с тем, что им нужно создавать свой вирион, куда-то плыть, куда-то снова внедряться. Вообще говоря, какой минимальный набор вам нужен для того, чтобы поддерживать свою копию в геноме? Представьте себе, что вы теперь просто некоторая последовательность ДНК или РНК. Что вам нужно, чтобы поддерживать свое существование? На самом деле вам нужно всего две вещи. Вы можете полностью паразитировать на всех системах хозяина, генетических в том числе. Вам нужен только промотор, с помощью которого вы будете транскрибироваться, и система, которая вас будет вставлять обратно в геном, включающая два белка: эндонуклеазу, которая будет разрезать ДНК, и реверс-транскриптазу, которая из вашей РНК будет опять делать ДНК и вставлять ее в это место. Коротенькие последовательности, которые на самом деле являются такими внутригеномными паразитами, в нашем геноме поразительно распространены. Некоторые из них — самые распространенные — не делают даже и того. Они паразитируют на предыдущих последовательностях, которые имеют вот этот вот механизм. А сами они не умеют делать ничего, они не кодируют никаких функциональных белков, они содержат исключительно промотор, с помощью которого они могут транскрибироваться, а после этого они с помощью чужой машинерии вставляются обратно в геном. Такая эволюционная стратегия оказалась удивительно устойчивой, удивительно выгодной для них. Самые распространенные из таких последовательностей называются Alu. Эти Alu-повторы занимают 10% нашего генома. Все думают про то, зачем нам такой большой геном, наверное, он делает очень много всего полезного. 10% этого генома — это такие паразитарные последовательности ДНК. На самом деле ситуация хитрее, потому что некоторые из этих последовательностей, после того, как вставляются, уже не могут обратно снова транскрибироваться, они, так сказать, дохнут, потому, например, что утрачивают функциональный промотор. Если посчитать такие вот следы последовательностей ДНК, которые были когда-то Alu-повторами в нашем геноме, то получатся все 70%. На 70% наш геном — это кладбище древних мобильных элементов, которые медленно разлагаются под действием мутационного дождя, который непрерывно на них падает, под действием непрерывно происходящих мутаций. И вскоре, через какое-то время, они разлагаются до полной неузнаваемости, так что мы уже не можем догадаться, что когда-то эта последовательность была мобильным элементом.
Иногда эти мобильные элементы, вот так вот прыгая по нашему геному, вставляются в функциональные гены. И, как правило, это бывает очень вредно, и много генетических болезней связано с этим. А иногда, редко-редко-редко, это бывает полезно, и тогда может произойти то, что называется экзаптация, — когда мобильный элемент становится функциональным куском белка. Он вставляется в экзон, то есть читающийся кусок белка, и неожиданно оказывается, что он там был к месту, и он начинает что-то там делать. Начинает кодировать функциональную аминокислотную последовательность. Это бывает, действительно, совсем редко, но такие случаи, тем не менее, известны. Такие мобильные элементы очень полезны для восстановления филогении. Именно благодаря им мы исходно узнали, что кит — это ближайший родственник гиппопотама, а, например, жираф там находится поодаль где-то.
Расскажу немножко про грипп.
Если мы посмотрим на эволюционное древо гриппа, построенное по всем последовательностям гриппа на всей Земле за большое время, то оно будет очень похоже на эволюционное древо ВИЧ, построенное по последовательностям внутри одного пациента. И это намекает на то, что грипп — это тоже такая эволюционная проблема, эволюционное заболевание, и это действительно так. Если бы не было эволюции, мы бы от ВИЧ выздоравливали в течение недели; если бы не было эволюции, мы болели бы гриппом один раз в жизни. Потому что приобретенный иммунитет к гриппу — пожизненный, и мы болеем гриппом каждый год исключительно из-за того, что мы болеем каждый год новым штаммом гриппа, к которому мы не приспособлены. На самом деле грипп — это тоже очень большая проблема. Ежегодно от гриппа умирают многие миллионы людей — вернее, как правило, от его осложнений. В основном, это люди ослабленные и пожилые, которые и так бы, скорее всего, слишком долго не прожили. Но, тем не менее, если посмотреть на смертность в годы, когда эпидемия гриппа сильная, и в годы, когда она слабая, то получается разница очень большая.
Вот это более детально нарисованное эволюционное древо подтипа Н3N2 — гриппа, который был преобладающим в человеческой популяции в течение последних десятилетий. И видно, что здесь одна преобладающая тема: эволюция происходит непрерывно, и она в некотором смысле направленная. Каждый следующий год у нас возникает новое разнообразие штаммов, которое происходит в основном из какого-то единственного штамма эпидемии предшествовавшего года. То есть все разнообразие в 2012 году возникнет из какого-то штамма в текущем году. И если бы мы научились предсказывать, какой именно из ныне живущих штаммов даст нам разнообразие гриппа в 2012 году, мы были бы в очень большом выигрыше, потому что от гриппа мы как раз умеем делать вакцины, и они весьма эффективны. Но беда в том, что вакцины эти нужно делать заранее. Сейчас вот май, а в марте Всемирная организация здравоохранения решала, какие штаммы должны быть заложены в вакцину от гриппа на осеннюю эпидемию 2011 года. Это нужно решать так заранее, за 6 месяцев, потому что технологический цикл приготовления этих вакцин занимает столько времени. И если бы мы заранее могли угадать, какие штаммы нам туда заложить, то было бы очень здорово. Но, к сожалению, достаточно хорошо мы этого угадывать не умеем, как следует из этой картинки.
Это самый распространенный штамм в каждый конкретный год, штаммы обозначены условными цветами. А здесь вакцины, которые были рекомендованы ВОЗ на это год. И видно, что ВОЗ промахивается. Видно, что рекомендованная вакцина часто запаздывает за соответствующим штаммом. На самом деле эту картинку нельзя интерпретировать напрямую, потому что мы не знаем: возможно, здесь вот как раз эта вакцина была весьма эффективной, и поэтому здесь этот коричневый подтип так снизился, но, тем не менее, понятно, что, по-видимому, можно планировать вакцину более эффективно. Поймите меня правильно: вакцинироваться от гриппа очень полезно. В подавляющее большинство лет вакцина попадает в тот штамм, который будет распространен в данный год. Даже если она не очень точно попадает, существует достаточно большой так называемый перекрестный иммунитет, и всякие похожие штаммы она насколько-то покрывает. Но, тем не менее, раз в 3–4 года вакцина просто промахивается начисто. Конечно, самый показательный пример был в прошлом году, но тогда ситуация была особенная, когда у нас преобладал штамм гриппа, который был вообще нововозникшим, этот самый H1N1 «свиной» грипп. Но и внутри одного штамма тоже такие ситуации бывают часто.
Это наша совместная работа, которую в основном осуществил Сережа Кряжимский, выпускник кафедры математики физфака МГУ. Он сейчас постдок в Гарвардском университете в лаборатории Майкла Десаи. Мы пытались посмотреть: кроме того, что мы уже знаем, есть ли что-нибудь еще, что дает нам основания предсказывать дальнейшую эволюцию вируса. И в этой работе мы увидели некоторые тенденции, некоторую направленность эволюции. В частности, вот здесь черным цветом обозначены независимо произошедшие мутации в одной и той же аминокислотной позиции. И видно, что таких мутаций было достаточно много: 33 раза на протяжении наблюдавшейся эволюции одна и та же аминокислота заменилась на определенную другую аминокислоту. То есть некоторые паттерны, некоторая система в этом безумии есть, и эту систему полезно изучать, это нам даст лучшую предсказательную силу.
Вот то, что происходило в прошлом году. Это как раз когда возник вот этот штамм H1N1 свиного гриппа, про который Онищенко, наш главный санитарный врач, говорил, что в России его нету — или там 10 случаев. На самом деле в России, как и во всем остальном мире, это был практически единственный штамм гриппа. Практически весь грипп, который был в прошлом году, был H1N1 — свиной. И против вируса гриппа тоже существуют противовирусные препараты. Самый эффективный из них — это осельтамивир. И к нему вирус тоже очень быстро приобретает устойчивость. Например, не вот этот «плохой» свиной H1N1, но предыдущая версия H1N1 в 2008 году была на 98% устойчива к этому препарату.
В этой работе тоже Сережа Кряжимский был начальник. Здесь тоже изучались распределения разных мутаций на древе, взаимодействия между разными мутациями. Известно, что к этому препарату, который существует под торговой маркой Tamiflu, сейчас приобретена устойчивость. Когда FDA (Food and Drug Administration, организация в Соединенных Штатах, которая отвечает за разрешение на продажу медицинских препаратов) его одобряла, то было уже известно, что он может приобрести мутацию, дающую ему устойчивость. Но когда он в лаборатории приобретал эту мутацию, он терял способность покидать клетку. Поэтому все в FDA сказали: кому какое дело — эта мутация дает ему устойчивость, но тем не менее делает вирус нефункциональным, давайте выпустим его на рынок. Его выпустили на рынок, после чего в течение, по-моему, одного года, в течение нескольких месяцев была засечена вторая мутация, которая сохраняет эффект первой — то есть дает устойчивость к этому препарату, а кроме того — позволяет вирусу покидать клетку. И в течение года эта мутация распространилась по всей популяции. В этой работе мы показали, что эту пару мутаций, которая дает вирусу устойчивость к этому препарату, мы могли предсказать заранее эволюционно. И для этого даже было бы достаточно тех данных, которые были у нас на тот момент, когда выпускали это лекарство. То есть если бы мы тогда были такими же умными, как сейчас, то тогда можно было посоветовать это лекарство на рынок не выпускать и не тратить на это многие миллиарды долларов.
У меня заканчивается время, как я понимаю, но дайте мне еще несколько минут, я совсем кратко расскажу про устойчивость к антибиотикам у бактерий.
В 1929 году был описан пенициллин, с 40-х годов он клинически использовался, но уже начиная с 50-х годов началось распространение штаммов, устойчивых к пенициллину. Такая картина наблюдается каждый раз: проходит не более 10 лет между вводом нового антибиотика и распространением устойчивости к нему. Это, в качестве примера, малярийный плазмодий. Основная чудо-таблетка от него несколько десятилетий назад называлась хлорохин.
Это глобальное распространение штаммов малярийного плазмодия, устойчивого к хлорохину; как видно, оно происходило очень быстро. Сейчас хлорохин, по-моему, не действует почти совсем.
Это разные антибиотики и другие препараты, которыми пытались бороться с малярией в разные годы. А здесь их эффективность. Видно, что картина безрадостная. Вот это хлорохин, о котором только что шла речь, вот это, например, хинин, который содержится в джин-тонике, а также просто в тонике; он остается достаточно эффективным, но, к сожалению, он очень вредный кроме того. И видно, что эффективность любого антибиотика падает с очень большой скоростью. Сейчас чудо-таблетка, которая лечит нас от малярии, называется артемизинин. Проблема ее в том, что она очень дешевая и очень легко производится. Как и в предыдущих случаях, для того, чтобы бороться малярией, хорошо было бы использовать коктейли препаратов — совмещать одну дешевую таблетку и следующую по цене. Но следующая, к сожалению, уже довольно дорогая. И когда мать в Нигерии, которая зарабатывает в год 30$ и у которой ребенок болен малярией, решает, использовать ли дорогой коктейль антибиотиков или использовать единственную дешевую, но пока эффективную таблетку, — выбор предопределен. И не очень понятно, что с этим делать. Есть вот такие экономические причины, по которым, по-видимому, коктейли никогда не будут конкурентоспособными. Регулировать законодательно, как понятно, ничего в этой Африке южнее Сахары невозможно. Единственное, что можно сделать, — это, по-видимому, государственно субсидировать именно производство коктейлей. Объективно производство коктейлей просто более дорого, но что делать. Мы не сможем сделать артемизинин более дорогим, потому что иначе возникнет черный рынок, и его будут продавать на черном рынке. Надо тогда делать коктейли более дешевыми, субсидируя их. Никакого другого варианта я не знаю.
Да и вообще, все очень опасаются того, что эта ситуация с антибиотиками находится вблизи критической. И все очень опасаются того, что мы сможем вернуться в 1930-е годы, когда от любого пореза человек мог умереть, потому что антибиотики не будут функционировать.
Это новые антибиотики, которые выводятся на рынок каждый год, и видно, что это число неизменно снижается. Тому несколько причин. Во-первых, низковисящие фрукты уже собраны, легко доступные антибиотики уже существуют, уже используются. Во-вторых, по-видимому, большой фармацевтической промышленности не очень выгодно заниматься антибиотиками, которые используются в течение недели и приносят небольшой доход; гораздо выгоднее заниматься теми же самыми витаминами или средствами для борьбы с хроническими болезнями, которые используются в течение всей жизни. Ну это такая уже околоконспирологическая тематика, но так или иначе факт налицо: с антибиотиками ситуация довольно печальная. И её улучшению не способствует то, что антибиотики очень широко используются не по назначению.
Скажем, к триклозану, который используется в мыле, устойчивости, по-видимому, не возникает, хотя все эти антибактериальные мыла совершенно бессмысленны, как показывают клинические исследования. Но, например, то, что в Соединенных Штатах антибиотики в качестве добавки профилактически добавляются в корм скоту — это, конечно, совершенно недопустимо, и с этим зеленые должны бороться, а вовсе не с генетически модифицированными организмами, от которых никакого вреда нет. А в России, а также в Китае, как известно, антибиотики продаются в аптеках без рецепта, и это тоже чудовищно, потому что бабушка приходит в аптеку и берет себе антибиотик от простуды регулярно. И в результате Россия и Китай — это центры распространения штаммов, устойчивых к антибиотикам.
Давайте, я, наверное, опущу часть про рак как эволюционный процесс и…
Из зала: Нет, нет.
Георгий Базыкин: Хорошо.
Рак — это эволюционный процесс. Здесь отбор происходит тоже внутри человека, как и раньше; но единицы отбора — это клетки человеческого организма. Давайте вспомним еще раз, что такое естественный отбор. Это когда у нас существуют различия между какими-то биологическими единицами, которые наследуются и влияют на число оставленных потомков. Давайте теперь представим себе, что у нас существует какая-то клеточная культура, например, ткань человеческого организма, и одна из клеток в этой клеточной культуре начинает быстрее реплицироваться, быстрее размножаться. Например, она перестает реагировать на сигналы о том, когда именно ей нужно реплицироваться, или же она перестает реагировать на сигналы о том, что ей нужно уйти в апоптоз, то есть в программируемую клеточную гибель. Понятно, что внутри этой культуры генотип этой клетки получает адаптивное преимущество. Дарвиновский отбор начинает ей способствовать, и потомство такой клетки быстро распространяется. Собственно, это, в двух словах, является основой всего канцерогенеза. И основная проблема здесь тоже эволюционная — в том, что мутации, которые ломают систему контроля клеточной репликации, клеточного размножения, эти мутации оказываются полезными на уровне клетки. На них действует естественный отбор, который им благоприятствует.
Это очевидное соображение здесь было показано в явном виде. Люди брали клетки опухоли, инъецировали их в мышь и осуществляли отбор на максимальную степень метастазирования. Метастазирование, то есть способность переноситься в другие органы — это тоже полезный для опухолевой клетки признак. Инъецировали в русло крови, а собирали метастазы в легких. То есть был отбор на то, чтобы метастазы возникали как можно быстрее. Дальше клетки размножались в клеточной культуре, и весь процесс повторялся три раза. В результате соответствующая опухоль оказывалась очень и очень сильно метастазирующей.
Есть ли что-нибудь из эволюционной биологии, общие соображения, которые могут навести нас на какие-нибудь мысли? Эффективность раковых клеток — это результат действия естественного отбора. Ну, например, представьте себе химиотерапию. Химиотерапия тоже отбирает клетки, устойчивые к ней. В результате действия химиотерапии выживают только те клетки, которые к ней устойчивы. Что с этим делать? То, что я говорю, — это ни в коем случае не медицинские рекомендации, это абсолютно глобальные, общие соображения о том, что вообще нам дает эволюционный взгляд на человеческие заболевания. Понятно, что очень важна ранняя диагностика и лечение, поскольку чем раньше вы засекли опухолевые клетки, тем меньше естественный отбор успел подействовать, успел их изменить в пользу злокачественности. Опять-таки полезно использовать коктейли препаратов, например, при химиотерапии, которые будут более эффективны. Здорово было бы повысить приспособленность безвредных клеток в опухоли, то есть сделать так, чтобы более доброкачественные клетки размножались быстрее, чем более злокачественные. С этим пытаются работать, в этом направлении какие-то исследования ведутся.
И здорово было бы, если бы можно было повысить приспособленность хемочувствительных клеток в опухоли, а после этого использовать химиотерапию — она была бы тогда существенно более эффективна.
Возвращаясь обратно к патогенам. Тот же вопрос — есть ли какие-нибудь общие соображения? Ну, во-первых, понятно, хотя я в явном виде об этом не говорил, но в неявном это присутствовало все время, что перескоки патогенов в другой вид приводят к их высокой патогенности. Вирус иммунодефицита обезьян, по-видимому, не очень для них вреден, они с ним живут; хотя сейчас есть некоторые в этом сомнения, но, по-видимому, он существенно менее патогенный, чем ВИЧ. Но когда он превратился в ВИЧ и когда он попал в организм, который не коэволюционировал с ним, который был к нему совершенно не приспособлен, он стал очень патогенным. Самыми опасными в ближайшем будущем будут те болезни, с которыми мы никак не коадаптированны. Это можно видеть на примере SARSа — атипичной пневмонии; на примерах всех этих происходящих, пока что, слава Богу, не очень смертоносных, но тем не менее страшных эпидемий гриппа, переносов гриппа в человеческую популяцию от разных видов и так далее.
Возможно, мы никогда не сможем создать вакцину от ВИЧ, к сожалению. Именно из-за такой его изменчивости возможно, что всё, что у нас будет оставаться, — это противовирусные препараты. Несколько месяцев назад был некоторый приступ оптимизма в этой области. Исследовалась вакцина, которая на самом деле являлась результатом сочетания двух ранее не успешных вакцин. Проводились, тем не менее, ее клинические испытания — от безнадежности, и в Таиланде она показала некоторую эффективность. Но эффективность там была 30%, что очень мало и на грани статистической достоверности, так что все это вызывает большие сомнения, к сожалению. По истечении 20 лет успех этой деятельности, к сожалению, довольно маленький, а вернее — никакой, хотя пробовать, конечно, надо дальше.
ВИЧ и грипп с неизбежностью будут и дальше становится устойчивыми к противовирусным препаратам, которыми мы пытаемся с ними работать. Единственная надежда на то, что у них при этом их собственная приспособленность и их собственная вирулентность тоже будет падать. Поскольку эта устойчивость им дается не бесплатно. Безусловно, надо использовать коктейли антибиотиков и противовирусных препаратов.
Эволюция, как я, надеюсь, сегодня показал, — это не вопрос давно минувших лет, и вопрос абсолютно не теоретический, а имеющий практическое значение, в том числе и для выживания человечества.
Спасибо большое.
Обсуждение лекции
Борис Долгин: Большое спасибо. С нашим следующим лектором — химиком Валерием Фокиным мы записывали радиопрограмму цикла «Наука 2.0». Среди направлений своих занятий он говорил о возможности синтезировать некие вещества, которые подавляли бы некоторые наиболее опасные направления эволюции вирусов иммунодефицита. Предположим, что такой способ был бы найден. Это бы помогало в разработке вакцины?
Георгий Базыкин: Ну, наверное. Я, к сожалению, не знаю просто, о чем идет речь, и мне так сложно сказать.
Борис Долгин: Тем больше оснований прийти в следующий четверг.
Георгий Базыкин: Можем подискутировать, если об этом будет речь.
Борис Долгин: Но вообще — насколько на ваш взгляд, то, что вы продемонстрировали в процессе лекции - некоторая попытка прогнозирования эволюции вирусов - кажется продуктивным направлением? Как вам кажется, в сколь обозримой перспективе можно ожидать, что это поможет собственно воздействию на сами вирусы?
Георгий Базыкин: Пока это, к сожалению, продуктивное направление в гриппе, а не в ВИЧ. Потому что благодаря этому мы можем делать вакцины. Если бы мы заранее знали, какие мутации произойдут в ВИЧ, насколько бы нам это помогло? Да, по-моему, прямо сейчас — не безумно. Нужны какие-то еще другие идеи, потому что сейчас мы в большой степени знаем, какие мутации произойдут в ВИЧ. Он реплицируется так интенсивно, что многие из мутаций там успевают происходить в почти каждой популяции, некоторые мутации в каждом пациенте происходят снова и снова. И мы отчасти знаем, что будет через несколько лет или через несколько месяцев. Но, к сожалению, мы пока что не особенно знаем, что с этим делать.
Борис Долгин: То есть, скажем так, это важно, но этого мало. А в отношении остальных болезней вообще возможность прогнозирования мутации вирусов насколько значима для разработок?
Георгий Базыкин: Для таких болезней, от которых можно бороться вакцинацией, это совершенно критично. «Знал бы прикуп, жил бы в Сочи». Если бы мы заранее знали, что от свиньи перенесется в человеческую популяцию H1N1, то тогда мы бы себя вакцинировали — и столько народу бы не померло.
Борис Долгин: Стоп, стоп, это же две разные истории. Первая — это эволюция самого по себе вируса, который уже известен как присутствующий у человека, а другое дело — это перенос.
Георгий Базыкин: Да, да.
Борис Долгин: Прогнозировать контакты, может быть, тяжелее или… ну, во всяком случае, это другое дело.
Георгий Базыкин: Да, да, в случае гриппа есть два разных больших механизма эволюции. Есть то, что называется antigenic drift и antigenic shift. Antigenic drift — это такая постепенная медленная эволюция, а shift — это рекомбинация новых субъединиц. И то, и другое плохо. Но, по-видимому, все грядущие большие пандемии будут связаны с большими изменениями в структуре вируса, просто потому, что до сих пор так было. С рекомбинацией каких-то субъединиц из каких-то, возможно, разных организмов или с переносом в человека, в человеческую популяцию каких-то не свойственных ему генов. H5N1 был страшный подтип птичий, дальше есть H7N7, H9N2, их, в общем, большое количество разных подтипов. Разнообразие его, на самом деле, очень большое. От любого из них, если бы знать заранее, можно было бы сделать вакцину, но даже от тех, которые сейчас циркулируют в человеческой популяции, вакцины делать очень нужно, и уметь заранее предсказывать их эволюцию было бы очень полезно.
Михаил Гельфанд: У меня на самом деле продолжение этого вопроса: а известно, какие изменения дают возможность вирусу бывшему из свиньи — или из вивера, или из кого угодно- стать вирулентным в человеческой популяции? Можно же искать мутации… ну понятно.
Георгий Базыкин: Это в основном рекомбинация, а не точечная мутация. У вируса гриппа есть восемь хромосом, грубо говоря; как у нас 46, так у него восемь. Таких участков генома, на каждом из которых записан какой-то ген или два. И вы их можете перетасовывать из разных видов. Если вы возьмете какой-то вид, в котором вы их можете перетасовать, который заразится, скажем, от двух других видов, тогда вы можете создавать огромное количество новых сочетаний.
Михаил Гельфанд: А известно, какие гены именно определяют вирулентность в человеке?
Борис Долгин: То есть можно предсказать, как это сработает для человека?
Георгий Базыкин: Можно ли предсказать именно степень вирулентности? То есть там есть несколько вещей, там есть вредность, есть способность передаваться…
Михаил Гельфанд: Способность передаваться, критическая вещь — способность передаваться.
Георгий Базыкин: Нет, критическая вещь — это умрете вы или нет.
Михаил Гельфанд: Это для меня критично, а для популяции критично другое.
Георгий Базыкин: Нет, если всей популяции инфекция передастся, но затем вирус вымрет через день, то кого это волнует?
Борис Долгин: Ок, оба признака — понятно ли как?
Георгий Базыкин: Все эти вещи, общие паттерны какие-то люди пытаются вылавливать, но на самом деле мы еще пока что слишком мало умеем. Народ пытается понять, какая именно мутация делает птичий грипп настолько смертоносным. Например, бывают такие мутации: есть один вариант, при котором вирус лучше связывается со слизистой оболочкой горла, а другой — при котором он лучше связывается со слизистой оболочкой легких. Первый вариант более вирулентный, легче передается, а второй — более патогенный. Мы можем исследовать существующие мутации, но предсказывать — это проблема другая, это вопрос отображения генотипа на фенотип. Мы плохо еще, к сожалению, умеем заранее предсказывать эффекты мутаций.
Михаил Гельфанд: Хорошо, я прошу прощения у меня еще два технических вопроса. Вот на дереве, которое было вирусом иммунодефицита, там не было веток нулевой длины. То есть, казалось бы, что если у вас есть некая предковая популяция, которая живет внутри человека и от нее отпочковываются молодые, то где-то еще должна быть какая-то полуклетка, в которой мутации не произошло. И мы это должны видеть как ветку нулевой длины на этом дереве. Ее действительно нет — или я ее просто не увидел?
Георгий Базыкин: Я думаю, это связано с тем, что мы не сразу, не в момент инфекции знаем, что человек получил ВИЧ, к сожалению. Там ось х не совсем сначала прошкалирована, не с первого дня. Где эта картинка, я ее потерял, но не важно. Там ось х начинается не с момента инфекции, а с момента исследования.
Михаил Гельфанд: И той популяции, которая заразилась, уже не осталось вообще? Мы наблюдаем только изменившиеся вирусы?
Георгий Базыкин: Да. Потому что он весь мутирует. Прабабушка вируса там не живет, потому что она сама уже смутировала или сдохла.
Михаил Гельфанд: Теперь вот то дерево, где были люди и обезьяны, там не только первый и второй ВИЧ перемешаны с обезьянами, но там человек, вот справа наверху. Там, на самом деле, даже для ВИЧ1 перемешаны штаммы человеческие и шимпанзинные.
Георгий Базыкин: Якобы да, этот самый М-подтип — якобы это было отдельное заражение, причем недавнее.
Михаил Гельфанд: И последней комментарий к последнему слайду, там было сказано, что хорошо бы сделать так, чтобы более доброкачественные клетки в опухоли размножались быстрее, чем более злокачественные. Но они от этого и станут злокачественными?
Георгий Базыкин: Нет, если они не будут метастазировать, то не обязательно.
Михаил Гельфанд: То есть просто опухоль in situ, такого вы не боитесь?
Георгий Базыкин: Ну да, потому что бывают опухоли in situ, которые безвредные. Хотя они и очень большие, как известно. Гораздо менее вредные, чем что угодно метастазирующее.
Борис Долгин: Чуть-чуть в продолжение первого вопроса Михаила и того, о чем я спрашивал. Просто некоторая констатация: правильно ли я понимаю, что, может быть, нельзя спрогнозировать точно по времени, но, видимо, одна из задач на какое-то количество лет — это задача точного прогнозирования эволюции вирусов по обоим направлениям, соответственно — и shift и drift? И возможность, и как бы прогнозирование воздействия генотипа на фенотип?
Георгий Базыкин: Да. Я не знаю, скольких лет эта задача. Думаю, что очень долгих.
Андрей: Скажите, пожалуйста, какие технические возможности компьютеры дают — или какие методы вы используете? Вот вы упомянули сотрудничество с физфаком, ну так, три секунды, если можно. Как математика и компьютеры вам помогают?
Георгий Базыкин: У нас 35 минут, я как раз столько могу отвечать на этот вопрос. Например — ну, просто не меняя слайд: восстановление такой филогении, вот этой картинки — это гонялся 512-ядерный вычислительный кластер в течение 2-х недель. Это было в 2000 году, тогда ядра были еще чуть послабее, чем сейчас, но тем не менее. То есть все эти филогенетические занятия — это все очень ресурсоемко в смысле вычислительных ресурсов. Любые попытки генетических предсказаний — это тоже связано с очень большими вычислительными ресурсами. Да даже простое выравнивание двух последовательностей — если у вас есть два генома, понять, какой нуклеотид в одном соответствует какому нуклеотиду в другом, — это вычислительно весьма непростая задача.
Борис Долгин: Иными словами, без коллабораций с математикой — это все не проходит.
Георгий Базыкин: Да. Сейчас огромный приток был вычислительных математиков в эту область, и очень эффективный.
Борис Долгин: Как распределяются обязанности, я так понимаю вопрос, между вами и математиками? Или как вы себя идентифицируете опять-таки?
Георгий Базыкин: Я вообще заканчивал кафедру зоологии позвоночных, так что я себя считаю биологом, но у ребят в песочнице я понабрался, и теперь пытаюсь заниматься этим самостоятельно, разнообразным моделированием в том числе. Хотя, конечно, в основном, наверное, математики пишут модели. Но с Сережей Кряжимским, который выпускник физфака, мы работу делим, невзирая на то, кто из нас физик, кто из нас математик.
Борис Жуков: Вот к той части, которая касается безрадостных перспектив создания вакцины против ВИЧ. Вы совсем не рассматриваете такое обстоятельство, что тут может быть дело даже не только и не столько в скорости мутирования вируса, сколько в том, что он поражает именно клетки иммунной системы. То есть вакцина может прекрасно давать иммунный ответ, приводить к ускоренному размножению соответствующего клона лимфоцитов, и именно они становятся мишенью поражения вирусов, при попытке его нейтрализовать?
Георгий Базыкин: Конечно. Чем сильнее ВИЧ изучают, тем очевиднее становится, насколько он поразительно эффективен в борьбе с самыми разными аспектами иммунной системы. Поэтому, конечно, вы правы. Конечно, это тоже очень большая проблема. Но все вместе приводит к тому, что до сих пор вакцины у нас нет.
Борис Жуков: Понятно, спасибо.
Борис Долгин: Вот бы когда-нибудь, изучив как следует эти механизмы, попытаться воспроизвести эти механизмы для создания каких-то иных структур.
Георгий Базыкин: Биологическое оружие?
Борис Долгин: Нет, нет. Не биологического оружия, просто что-то, существующее столь устойчиво, требует воспроизведения. Это может оказаться моделью для чего-то полезного человеку.
Вопрос из зала: Большое спасибо за лекцию. Скажите, вот первый вопрос, вы сказали, что СПИД, скорее всего, не удастся вылечить. А вот с точки зрения более короткой перспективы и разработки антибиотиков. Вы верите в то, что будут разработаны антибиотики, которые будут справляться с более банальными заболеваниями, чем СПИД? И второй момент — как вы думаете, будет ли на вас осуществляться давление компаниями, которые сначала, допустим, придумали препарат, деньги вложили, а потом вы говорите: нет, ребята, а он работать не будет. Им проще, наверное, с вами решить проблему лично, что ты помолчишь, а мы этот препарат все равно выпустим. И было ли какое-нибудь давление, оказывалось ли оно на вас?
Георгий Базыкин: Да нет, я не думаю, потому что не компании решают, выпускать этот препарат или нет, а, по крайней мере, в Америке, это решает федеральная организация. С ней, наоборот, противоположная проблема — она весьма забюрократизирована, и для того, чтобы выпустить таблетку на рынок, вам нужно вложить фантастическое количество средств. И если вы вложите несколько миллиардов, а после этого кто-нибудь про вас расскажет, что вы ему угрожали, вы к нему приходили с ножом и велели ничего не говорить, то вам будет хуже, чем если бы он что угодно сказал про вашу таблетку. Про первый вопрос — антибиотиками не борются с вирусами, антибиотиками, как понятно, борются с бактериями. С вирусами борются антивирусными препаратами. Конечно, новые антибиотики появляются. Просто глобальный тренд такой, что, к сожалению, этот процесс замедляется.
Вопрос из зала: Провоцируют ли антибиотики те заболевания, к которым будут устойчивы другие антибиотики?
Георгий Базыкин: То есть вымрем мы все — или не вымрем, грубо говоря, ваш вопрос. В смысле — вымрем ли мы поэтому. Ну, я оптимист, я думаю, что мы вымрем не поэтому, а почему-нибудь еще.
Борис Долгин: То есть адекватные средства будут продолжать изобретаться время от времени?
Георгий Базыкин: Надеюсь, что да.
Дмитрий Ионов: Скажите, пожалуйста, а наблюдаются ли такие явления, например, как борьба вирусов в организме, когда один вирус может уничтожать другой?
Георгий Базыкин: Есть большая тема, связанная с перекрестным иммунитетом: насколько инфекция одним вирусом помогает или, наоборот, мешает инфекции другим вирусом. И там есть весь спектр возможных явлений: бывает, что помогает, бывает — что мешает. А кроме того, как я рассказывал, бывают вирусы, паразитирующие на вирусах, то есть такие уж совсем внутриклеточные паразиты, которые уже совсем полностью утратили свой механизм репликации и используют чужой механизм репликации. Им даже реплицироваться лень, они используют механизм репликации другого вируса. Но это то, что называется эндогенные ретровирусы, они эндогенные, потому что они перестали передаваться горизонтально, между разными клетками и разными организмами, а решили, что им и так хорошо, они будут передаваться только вертикально от матери или отца к дочери или к сыну.
Дмитрий Ионов: То есть использование одних вирусов против других вирусов — это бесперспективно?
Георгий Базыкин: Я, к сожалению, просто не компетентен ответить на этот вопрос. Я знаю, что такое направление существует, но лучше вам спросить об этом настоящего вирусолога.
Дмитрий Ионов: Еще третий вопрос. Вы говорили, что когда вирусы утрачивают, так сказать, возможность собственно реплицироваться, они встраиваются в ДНК, потом с них транскрибируется РНК, и потом с этого РНК снова встраивается в ДНК. Так идет процесс?
Георгий Базыкин: Да.
Дмитрий Ионов: А почему вот эта первичная ДНК просто не передается в результате простой репликации?
Георгий Базыкин: Есть разные типы транспозонов. Я говорил именно про ретровирусы. Бывают транспозоны, которые, действительно, вырезаются и вставляются непосредственно в виде ДНК. Но я говорил про ретровирусы, «ретро-» — потому что у них идет транскрипция не только, как у всех нормальных существ, с ДНК на РНК, но и обратная транскрипция с РНК на ДНК, то есть в противоречии с центральной догмой молекулярной эволюции. И это вот, собственно, то семейство вирусов, к которому относится ВИЧ.
Дмитрий Ионов: И этот участок ДНК, который появляется в результате такой обратной транскрипции, потом передается в последующее поколение?
Георгий Базыкин: Конечно, конечно. Например, эти Alu-повторы в нашем геноме, и в чьем угодно, в геномах позвоночных, передаются в течение многих поколений и в течение многих поколений мутируют, и мы видим следы вставок таких Alu-повторов, которые были много миллионов лет назад.
Дмитрий Ионов: Спасибо.
Вопрос из зала: Устойчивость к антибиотикам, грубо говоря, бывает двух сортов. Первая — это de novo, которая появляется в результате мутаций, а вторая — это та, которая ходит с плазмидами, которая существовала всегда, потому что антибиотики делаются на основе природных же веществ, которыми в почве эти микроорганизмы друг друга мочили. И, соответственно, какие-то штаммы, которые жили в почве рядом с теми, кто эти антибиотики производит, они имели гены устойчивости, а потом они просто эти гены стали отдавать клиническим… Клинические штаммы получали эти гены у этих штаммов. И были всякие теории о том, что для того, чтобы замедлять лекарственную устойчивость, надо иметь антибиотики не широкого спектра действия, потому что если у вас широкий антибиотик, то вам неважно, у кого именно появится устойчивость, он ее все равно всем раздаст. А иметь антибиотики, заточенные под очень узкие конкретные виды бактерий, потому что у одного вида вероятность возникновения устойчивости меньше, чем у всего бактериального сообщества. Это правильное соображение или нет?
Георгий Базыкин: Из таких общих эволюционных соображений — правильно, как вы только что объяснили. Но, к сожалению, опять-таки ничего более конкретного я сказать не могу. Всё-таки это искусство возможного, и существует ли просто, насколько удается разрабатывать…
Вопрос из зала: В фармацевтических компаниях выгоднее производить антибиотики широкого спектра?
Георгий Базыкин: Ну, наверное. Я не знаю, насколько здесь далеко стоит двигаться с такой конспирологической темой, но …
Борис Долгин: А это не конспирологическая тема, на самом деле, если здесь работает такой механизм, то просто нужно придумывать выход из институциональной ловушки, ситуацию, когда это станет выгодно.
Георгий Базыкин: Да, я думаю, что конечно, создавать антибиотики более широкого спектра действия выгодно, просто потому, что стартовые вложения на создание нового лекарства очень велики. И рынок специализированных лекарств может оказаться настолько маленьким, что просто не покроет вложения. Так что я думаю, что да, эти соображения тоже присутствуют.
Борис Долгин: Нам заранее пришел вопрос. Я напоминаю, что когда мы размещаем анонс мероприятия, иногда мы специально создаем как бы дополнительную возможность — можно задавать вопросы лекторам. И вот нам пришел вопрос. И соответственно всем, кого я объявил на следующей неделе, тоже уже можно задавать вопросы в онлайне. Вопрос: «По мере эволюции возбудителя болезни в организме, он будет приспосабливаться к конкретному организму. Для выживания в этом организме приспособления, используемые для выхода из хозяина и заражения новых, ему не нужны. Может ли это являться причиной перехода острой формы болезни в хроническую? Снижается ли при таком переходе заразность?» Спрашивает Михаил Потанин.
Георгий Базыкин: Здесь несколько уровней отбора и несколько характерных времен, на которых все это работает. Глобально понятно, что если вы вирус, и у вас есть выбор — покидать организм или не покидать, то вы будете более эффективным и успешным, если вы этот организм покинете и распространитесь по всей человеческой популяции, потому что в противном случае вы умрете просто с этим организмом. Но, с другой стороны, есть и примеры обратного — как я рассказывал только что, некоторые вирусы начинают передаваться только вертикально. Как всегда в биологии, этот вопрос trade-offs, то есть вопрос цены каждого решения. Как мы знаем, существуют и вирусы, и бактерии, которые реализуют и те, и другие стратегии. Есть внутриклеточные паразиты, которые передаются только вертикально.
Андрей Чабовский: Когда ты говоришь об эволюции внутри организма, как о гонке вооружений, — это очень удобная метафора и продуктивная для того, чтобы объяснять быструю эволюцию при взаимоотношениях патогена и хозяина. А как происходит эволюция при нейтральных взаимоотношениях? Почему она часто не происходит в сторону увеличения патогенности? Нейтральные взаимоотношения, низкая вирулентность, низкая патогенность и так далее. Когда нет такой гонки вооружений.
Георгий Базыкин: Правильно ли я понял вопрос? Каждому вирусу в принципе, и каждому патогену, и каждому паразиту, уж если на то пошло, выгоднее комменсализм, чем паразитизм, потому что чем меньше ты приносишь вреда своему хозяину….
Андрей Чабовский: В этом и вопрос, да.
Борис Долгин: Да, собственно, вопрос: почему так редко случается разрядка?
Георгий Базыкин: Она случается. Опять-таки много мнений есть на эту тему, но вирусы, которые являются слишком вирулентными, не являются эволюционно устойчивыми, потому что они подорвут популяцию своей жертвы — и все. Точно так же, как хищники, которые являются слишком эффективными, не являются эволюционно устойчивыми. Но здесь действуют соображения группового отбора. А групповой отбор, то есть отбор, который работает на слишком больших численностях и на слишком больших временах, оказывается не слишком эффективным. Я думаю, что ВИЧ ни в каком смысле не задумывается о том, подорвет ли он человеческую популяцию или нет, а просто максимизирует свою приспособленность на гораздо более коротких временах.
Борис Долгин: То есть отсюда такое противоречие между идеей симбиоза и эволюцией?
Георгий Базыкин: Да, как очень часто в эволюционной биологии, здесь противоречие разных уровней отбора, когда приспособленность долгосрочная, например, приспособленность на уровне вида, противоречит приспособленности краткосрочной на уровне отдельных особей.
Андрей Чабовский: Нет, нет, это понятно. Я имею в виду — почему комменсалов много? Почему много комменсалов — в том числе, среди вирусов? В нас живет огромное количество вирусов, помимо патогенов. Так или не так?
Георгий Базыкин: Да, как раз поэтому.
Андрей Чабовский: Почему они не становятся…
Георгий Базыкин: Почему в обратную сторону не работает?
Андрей Чабовский: Как быстро у них происходит эволюция? Или она у них не происходит? Так быстро, я имею в виду. Что там с темпами? И почему они тогда не эволюционируют в сторону вирулентности при таких возможностях?
Георгий Базыкин: Существует баланс этих двух составляющих. В какой-то степени вирулентность полезна в краткосрочной перспективе, в какой-то степени вирулентность вредна в долгосрочной перспективе, и существует некоторое распределение, некоторый баланс этого. На разных местах этого распределения и находятся разные организмы. Я думаю, что это можно пытаться моделировать и разбираться, какие силы смещают равновесие в ту или в другую сторону в каждом конкретном случае.
Андрей Чабовский: Понял, спасибо.
Александр: Хотел узнать, есть ли возможность — или идея, по крайней мере, перспективного использования новых знаний по регуляции генов, развитие эпигенетической науки, чтобы бороться с различными патогенными организмами и клетками нежелательными, такими, как, например, клетки рака, которые можно в принципе подавлять потенциально короткими…
Георгий Базыкин: Потенциально — что подавлять?
Александр: Клетки рака.
Георгий Базыкин: Можно много на эту тему говорить, но не мне, потому что это не моя тема, и я не совсем компетентен в этом. Единственное, что я знаю, что действительно с эпигенетикой связан очень широкий спектр работ более или менее во всех направлениях, о которых шла речь. И в вирусологии ретровирусов, и в бактериальной эпидемиологии и так далее. Но больше я сказать просто не могу.
Михаил: Скажите, пожалуйста, вот вы говорите, вы кафедру беспозвоночных заканчивали, может быть, вы что-нибудь…
Георгий Базыкин: Позвоночных.
Михаил: Простите, позвоночных. Я думаю, может быть, про беспозвоночных тоже слышали, по поводу пчел. Ведь достаточно вид насекомых стабилен на протяжении многих даже миллионов лет. И у них такие, допустим, препараты, как прополис, они достаточно, как я знаю, устойчивы ко многим очень проблемам. И вообще сами насекомые, которые на протяжении многих лет мало эволюционировали. Их вы изучаете ли и смотрите, они ведь долго прожили, мы по идее тоже стремимся долго прожить все как популяция? Механизмы борьбы этих насекомых или аналогичных каких-то видов долгосуществующих вы изучаете? И что в этом направлении изучено?
Георгий Базыкин: Я не знаю, с какой стороны на это отвечать. Давайте я это поверну в вопрос о том, каким образом на самом деле устроена современная фармацевтика. Есть некоторые абсолютно формальные признаки, которым должно удовлетворять лекарственное средство для того, чтобы считаться таковым. Должна быть, как минимум, доказана его эффективность. В испытаниях, что называется, дважды слепых, то есть так, что ни сам пациент, ни тот, кто ему дает лекарство, не знал бы, что из того, что выдается, является лекарством, а что является плацебо, — в такой ситуации должно быть показано, что есть статистически значимая эффективность лекарства. Это единственный признак, по которому лекарство может быть выпущено на рынок. Но огромное количество того, что вы, приходя в аптеку, видите на полках, никогда никаким клиническим испытаниям не подвергалось. Многое из этого — это препараты, исторически уже в течение многих десятилетий использовавшиеся. Многое из этого — это гомеопатия, для которой нет вообще никакого не только клинического успешного испытания ни разу, но и никакого известного механизма действия. В России, например, довольно слабо регулируется то, что можно и что нельзя продавать в аптеках. Скажем, в Америке это регулируется гораздо сильнее. То есть в аптеке действительно будут продаваться лекарства, которые прошли клинические испытания. А чтобы купить гомеопатию, вам нужно будет пойти в какое-то совсем другое заведение.
Борис Долгин: Насколько я понимаю, все-таки частью вопроса было что-то про насекомых.
Георгий Базыкин: Да, я не дошел до ответа на вопрос.
Борис Долгин: В какой степени вам может помочь какой-то опыт их эволюции?
Георгий Базыкин: Ну, опыт их эволюции, может быть, и может... У нас Drosophila melanogaster — это основной модельный объект, и, наверное, сейчас большую часть того, что мы понимаем про эволюцию, мы понимаем из Drosophila melanogaster, она изучена лучше, чем что бы то ни было еще. Ну, может Escherichia coli только, бактерия, может с ней соперничать, но она от нас слишком далеко. Так что, конечно, в каком-то смысле насекомые нам дают очень много. Что касается использования каких-то препаратов из насекомых для борьбы с какими-то заболеваниями в человеке, ну, это, как и с любыми другими препаратами, процесс сложный, многостадийный, который нужно проходить, чтобы понять, что эффективно, а что нет.
Женский голос, представившийся очень тихо мимо микрофона: Скажите, пожалуйста, вы говорили, что один из способов борьбы с вирусами — это заставить вирус мутировать до тех пор, пока он не вымрет. Можете как-то пояснить, как это делается — и делается ли это вообще в жизни?
Георгий Базыкин: Я пытался рассказать, что есть такой препарат рибавирин, который является такой штуковиной, которая очень похожа на нуклеозид, на кусочек, фрагментик молекулы ДНК. Он просто вставляется вместо одного фрагмента молекулы ДНК, и дальше при репликации на место его тоже вставляется не то основание, которое там должно было быть исходно, и просто получается мутация. То есть в каком-то смысле в ручном режиме он просто сажает все эти мутации. Вот точно так же этот самый белок APOBEC в ручном режиме мутирует отдельные нуклеотиды. То есть он просто сажает ошибки в текст, целенаправленно и специально. И, как выясняется, это достаточно эффективный способ.
Андрей: Большое спасибо за лекцию. Организаторам, наверное, общая просьба — как-то с духотой, со светом, с яркостью экрана можно было бы отрегулировать в следующий раз. А вопрос вот какой, технический. Насколько вы и ваши коллеги, насколько вы довольны тем, сколько грантов получается добывать и насколько, так сказать, руководители науки или руководители различных государств понимают приоритетность вашей науки для современного развития человечества? Спасибо.
Борис Долгин: И уверены ли вы, что если они будут понимать, то это будет к лучшему, а не к худшему?
Георгий Базыкин: А я ничего страшного не делаю вроде. Наверное, к лучшему будет. Мне сейчас, честно говоря, грех жаловаться, потому что мы работаем совместно интенсивно и очень много лет с Алексеем Симоновичем Кондрашовым, который получил один из этих самых 40 мегагрантов.
Борис Долгин: И который выступал здесь у нас.
Георгий Базыкин: И который выступал здесь у вас несколько месяцев назад. И сейчас конкретно в очень маленьком пространстве вокруг меня проблемы в основном всякие бюрократические, а не чисто финансовые. С другой стороны, если зайти в соседнюю комнату или через комнату, то, конечно, то, что творится, — это полная катастрофа, потому что гранты РФФИ, которые, как известно, являются основным средством функционирования российской науки, с каждым годом становятся меньше, а не больше, как должны. И так они микроскопические. А сейчас вообще под угрозой все существование РФФИ в том виде, в каком оно было до сих пор. Если кто не знает, РФФИ — это Российский фонд фундаментальных исследований, основной, в общем, источник финансирования фундаментальной науки в России.
Борис Долгин: Основной источник грантового финансирования.
Георгий Базыкин: Основной источник грантового финансирования в России — во всяком случае, должен быть. Там такая честная настоящая конкуренция. К сожалению, все большая доля финансирования распределяется неизвестно как. То есть нам неизвестно, а кому-то известно. По договоренностям. А все меньшая доля финансирования распределяется на основании честных конкурсов, как это делается во всех странах, где наука хорошо функционирует, и что, как многократно доказано, является единственным способом эффективного поддержания науки, поскольку никто не знает, кроме собратьев ученых, какая наука хорошая, а какая плохая. Никто, кроме собратьев ученых, честно подобранных экспертных советов, не может решать, кому давать деньги, кому не давать. И любая система финансирования, конечно, должна быть основана на таких вот экспертных советах. А сейчас роль экспертных советов, честно распределяющих финансирование, в общей системе распределения финансирования в Российской науке до смешного маленькая.
Борис Долгин: Здесь я могу отослать к статье Евгения Онищенко о том, как деградирует РФФИ и какие проблемы с ним возникают, на сайте висит в разделе «Наука», пожалуйста.
Георгий Базыкин: А также ко многим лекциям, которые проходили в этом зале несколько недель назад.
Вопрос из зала: А в Америке?
Георгий Базыкин: А в Америке все отлично.
Борис Долгин: В смысле — есть ли там независимое грантовое финансирование, в этом, видимо, вопрос?
Георгий Базыкин: Конечно, безусловно. Я сам никогда в жизни не участвовал в распределении грантов NSF и NIH, но, тем не менее, от людей, которые это делали, знаю, что это процесс абсолютно честный.
Андрей: Объемы грантов в ядерной физике и в генетике. Они как бы в генетику больше или еще куда-нибудь? Достаточно ли в генетику грантов?
Георгий Базыкин: Вы понимаете, там это все сделано как-то гораздо разумнее. Если вещи требуют больших вложений, то вы подаете на то, что называется center grant — то, что более или менее эквивалентно этим самым гигантским российским мегагрантам. На большую часть работы вы подаете на гранты, которые гораздо меньше, чем мегагранты, но, тем не менее, гораздо больше, чем гранты РФФИ. Гранты РФФИ — это сейчас приблизительно в среднем 300 тыс. рублей в год, никакую эффективную науку на эти деньги, конечно, делать нельзя, да и вообще никакую науку, да и вообще ничего на эти деньги делать нельзя, не только науку.
Борис Долгин: То есть это вопрос, строго говоря, не дисциплины, не дисциплинарной отнесенности, не темы, а самого принципа, самой общей системы?
Георгий Базыкин: Ну, конечно. Я думаю, что все эти принципы того, как должна быть организована наука, они, в общем, проходят сквозь границы между дисциплинами. Хотя я лучше гораздо знаю ситуацию в биологии, чем где-нибудь еще.
Ольга, аспирантка философского факультета МГУ: Георгий, спасибо за лекцию большое, вы упомянули про генномодифицированные продукты, о том, что они никакого вреда не несут. А не могли бы вы пояснить?
Георгий Базыкин: В частности, Михаил Сергеевич Гельфанд, присутствующий здесь, регулярно ходит в прессу и объясняет подробно в кратких, но сильных выражениях, что генетически модифицированные организмы безвредны. Это тоже очень большая тема. Ну, давайте я скажу только одну вещь. Существует золотой рис: в рис вмонтирован ген, который определяет синтез витамина А. Как известно, дефицит витамина А — это колоссальная проблема в Африке южнее Сахары, и ежегодно из-за него погибает огромное количество детей. И использование этого риса, если бы можно было сейчас его начать, спасло бы очень большое количество человеческих жизней. Но из-за того, что допуск генетически модифицированного сорта на рынок очень сильно зарегулирован, и из-за противодействия общественности этого не происходит. Судите сами. Большинство медицинских аргументов против использования генетически модифицированных организмов, просто смешные. Существуют некоторые экологические аргументы; генетически модифицированные организмы могут быть в какой-то степени вредны экологически, но их вред невелик по сравнению с тем, какой вред наносят все альтернативные стратегии. Потому что на самом деле альтернатива — это не просто не использовать генетически модифицированные организмы, а альтернатива — это, например, использовать пестициды в тех дозах, в которых они используются. Если у нас организм не генетически модифицированный.
Борис Долгин: Нет, но альтернатива есть — просто голодать.
Георгий Базыкин: Ну, альтернатива голодать, конечно.
Борис Долгин: На самом деле насколько я помню в газете «Троицкий вариант» был разбор мнимых аргументов о вреде. С информаций о качестве «испытаний», которые пытаются использовать для обоснования вреда генномодифицированных организмов.
Ольга: Спасибо.
Вопрос из зала: Два дня назад здесь в Политехническом была лекция «СПИД, политика, секс», и лектор сказал…
Борис Долгин: А кто был лектор, прошу прощения?
Вопрос из зала: Лектор был профессор Марголин, и он сказал, что есть случаи излечения, например, от СПИДа. И сказал, что излечение, как ни странно, пришло как бы не с прямого управления, а со стороны. Больного лечили не от СПИДа, а от чего-то другого, ему поменяли костный мозг.
Георгий Базыкин: Да, было дело.
Вопрос из зала: И скажите, пожалуйста, а вот люди, которые… Ну, я думаю, что не один случай есть излечения от таких вот болезней, и все-таки скажите, а исследуются ли вот эти вот люди, которые смогли излечится?
Георгий Базыкин: Ох, исследуются. В хвост и в гриву исследуются.
Вопрос из зала: Исследуются, да?
Георгий Базыкин: Конечно, ну еще бы, ну, а как вы думаете?
Вопрос из зала: И вот эти механизмы — и, скорее всего, вакцина и не будет создана, потому что если в проблему все время вкладываются и вкладываются, и очень многие люди заинтересованы в этом, и очень много энергии поступает на эту проблему, то ее, может быть, даже и невыгодно лечить, и она сама — проблема — мутирует. Я хотела о другом сказать. Я хотела сказать: может быть, действительно, излечение вот этих больных придет с какой-то другой стороны?
Георгий Базыкин: Ну, вот эта ситуация с трансплантатом костного мозга — она действительно очень людей воодушевила, когда пересадка костного мозга существенно увеличила титр CD4 клеток и практически излечила человека от ВИЧ. Но это пока что единичный случай. Если что-то получится в этом направлении — это будет потрясающе здорово. Есть, например, мутация, про которую я рассказывал, которая распространена в человеческой популяции, которая дает в гомозиготе устойчивость к ВИЧ. Если вы имеете такой вариант в обеих копиях соответствующего гена у себя, то вам ВИЧ не страшен, вы им не заболеете. И этих людей тоже очень интенсивно изучают. Если у вас мутация этого гена только в одной копии, то вы становитесь тем, что называется long-term nonprogressor; это значит, что вы очень долго можете быть инфицированы ВИЧ, но даже без терапии в течение многих лет не развивать симптомы. Конечно, народ пытается со всех направлений, какие есть, к этому подойти. Что касается конспирологических теорий, я в это не очень верю. Если говорить о чисто финансовой стороне дела, компания, которая придумает лекарство от ВИЧ, будет в очень большом финансовом выигрыше.
Борис Долгин: И никто от выигрыша не откажется. Ну, то есть разработки, естественно, будут.
Андрей Бабицкий: У меня маленькая ремарка по поводу ответа про ГМО, поскольку ученые не всегда отвечают, как с одной стороны и с другой стороны есть выигрыши, есть платежи. Но вообще-то, конечно, в качестве публичного интеллектуала, честно говоря, мне кажется, следует четко сказать: все, что вы знаете о вреде ГМО, — ложь, а теперь поговорим о том, что же с ними на самом деле происходит.
Борис Долгин: Еще раз?
Андрей Бабицкий: Мой тезис состоит в том, что когда тебе задают вопрос про то, что неужели ГМО не вредны, то когда ты даешь на него такой подробный ответ про то, чем они бывают полезны, то пропадает главный урок, который состоит в том, что вообще-то все рассуждения о том, что они вредны, высосаны из пальца.
Георгий Базыкин: Нет, я вроде начал с того, что медицинские аргументы против них смешны, а экологические, в общем, тоже пренебрежимы по сравнению с альтернативами.
Борис Долгин: Надо сказать, что противники ГМО у нас в стране водятся активно, даже в какие-то моменты они подходили к моменту лекции и раздавали какие-то листовки рядом с Политехническим музеем, так что нет, это отдельный вопрос, как вывести эти вирусы.
Георгий Базыкин: На самом деле противники ГМО водятся даже в академии. Была развернутая история: ученые опубликовали в Natureстатью про то, каким образом ГМО влияют на вероятность размножения неких бабочек, которые там поблизости селились. И дальше там было очень много политики разной и с той, и с другой стороны, но в принципе и в академии есть люди, которые…
Борис Долгин: … к науке не имеют отношения.
Георгий Базыкин: Есть и люди, которые к науке имеют отношение, но есть и экологи, которые просто считают, что их аргументы против ГМО настолько существенны, что с ними надо считаться. Это не научный вопрос: 10 млн. детей в Африке — или личинки бабочки-монарха. Это вопрос не научный ни в какой степени.
Борис Долгин: Это научный вопрос в той степени, в которой удается (или не удается) доказать, что это вредит хотя бы личинке бабочки.
Георгий Базыкин: Насколько-то это вредит.
Вопрос из зала: У меня два простых вопроса. Первый вопрос: в вашей исключительно интересной и очень удачно сделанной лекции вы говорили, в частности, о том, что у антибиотиков, вернее есть антибиотики, каждый следующий, в общем, все слабее и слабее. Вопрос: а как со старым дедовским почти что способом — бактериофагами?
Борис Долгин: А у нас была целая лекция об этом — Андрея Летарова.
Георгий Базыкин: Я знаю, что это направление очень активно развивается, но я, к сожалению, не компетентен говорить дальше. Это было бы очень здорово, если удалось бы его довести до чего-нибудь клинически эффективного. Потому что идея очень хорошая.
Вопрос из зала: И второй вопрос: насчет одной инфекции, которая есть у всех присутствующих, к сожалению, без исключения, — это стрептококк, вызывающий кариес. Известно, какой микроб, известно многое про него и, тем не менее, стоматология во всем мире развивается бурными темпами в отличие от попыток создать вакцину, о которой время от времени говорят. Как это объясняется? Ведь это не менее важно, мне кажется, и в эстетическом и прочем для человечества отношении и более распространенно, чем СПИД, вообще-то говоря. Почему здесь нет успехов? Спасибо.
Георгий Базыкин: Боюсь, что я совершенно не компетентен ответить.
Лев Московкин: Фактически ответ был дан на прошлой лекции представителем Института Катона. Сравнивая с тем, как сейчас идет законопроект об охране здоровья, а в прошлом — о лекарствах, — мы переходим на американскую систему, которая на самом деле нацелена на безумный рост издержек. И дело только в этом.
Борис Долгин: Нет, нет, прошу прощения. Прошлая лекция была о том, как сократить издержки.
Лев Московкин: Борис, я получил комментарий от Герасименко, который проводит этот закон, там действительно проблема — в Америке самые высокие издержки, кстати, и в науке тоже. И они никогда не допустят, чтобы ГМО были дешевыми. Единственное, чего они добились, — это соя, которой можно накормить всех голодных, она дороже мяса. Это же неправильно! То есть фактически они сорвали вторую зеленую революцию. У меня на самом деле несколько вопросов, можно я задам только один: откуда известно, что у нас был именно свиной грипп? Ну, с Онищенко я разговаривал, просто не делали тестирование, анализов не было.
Георгий Базыкин: Делали, делали, я, к сожалению, не помню фамилий, но делали тестирование, просто результаты этого тестирования никому не говорили. Я не разговаривал с Онищенко, но я разговаривал с директором одного из основных российских центров, в которых осуществляется тестирование того, какой подтип гриппа ходит; он говорил, что был 100% H1N1 — свиной в России.
Борис Долгин: Спасибо большое.