19 мая 2019, воскресенье, 17:25
VK.comFacebookTwitterTelegramInstagramYouTubeЯндекс.Дзен

НОВОСТИ

СТАТЬИ

PRO SCIENCE

МЕДЛЕННОЕ ЧТЕНИЕ

ЛЕКЦИИ

АВТОРЫ

Тераностика = терапия + диагностика

ДНК в таблетке
ДНК в таблетке
http://www.goodwp.com/3d/15902-tablet-pill-dna.html

Одна из главных проблем современной медицины заключается в том, что все люди разные.  Одни и те же болезни могут у разных людей протекать по-разному, а одно и то же лекарство – кому-то помочь, а у кого-то вызвать неприятные побочные эффекты; кому-то спасти жизнь, а кого-то убить.

До сих пор такие вопросы пытались решать максимально универсально. Регулирующие органы разрешали использовать лекарства с опасными побочными эффектами, только при самых тяжелых болезнях и неблагоприятных прогнозах. Максимум того, что мог сделать отдельный рядовой врач в своей практике – спросить у пациента, не было ли у него необычных реакций на это или похожее лекарство раньше.

Для некоторых лекарств, например, антикоагулянта варфарина,  чувствительность к которому может сильно различаться в зависимости от аллельных вариантов двух генов, дозу подбирают индивидуально, время от времени беря анализ крови и оценивая параметры свертываемости.  Больные диабетом теперь часто приобретают домашний глюкометр, несколько раз в день измеряют уровень сахара в крови и корректируют дозы инсулина, исходя из результатов измерений. Есть даже возможность  установить инсулиновую помпу – прибор, который будет сам измерять уровень сахара в крови, сам рассчитывать нужную дозу инсулина и сам ее вводить.

Для людей, постоянно принимающих антикоагулянты и инсулин очень важно не превышать дозу, фактически, это вопрос жизни и смерти. Превышение индивидуальной дозы антикоагулянтов грозит кровотечениями, а слишком большая доза инсулина – очень опасной гипогликемической комой. Низкий уровень глюкозы в крови сиюминутно более опасная вещь, чем высокий. Не удивительно, что именно в этих ситуациях, в которых, с одной стороны, состояния пациентов и их реакция на лекарства могут быть очень разными, а, с другой стороны, есть угроза для жизни, медицина начала становиться персонализированной.

Следующий шаг на пути к персонализированной медицине – это перестать подбирать нужную дозу методом проб и ошибок, а сделать в самом начале анализы и определить, чем и в какой дозе лечить конкретного пациента. Этот подход сравнительно легко реализовать в тех случаях, когда различия в реакции на лекарства происходят из уже известных генетических различий. Так, например, цитохром P450 – группа белков, участвующая в метаболизме многих лекарств. У него есть более быстрые и более медленные разновидности. Некоторые лекарства выпускаются и принимаются не в том виде, в котором работают в организме. Чтобы стать активными, они должны пройти превращение, в котором и участвует цитохром P450. Если P450 работает слишком медленно, концентрация терапевтического вещества ниже, чем нужно. А если слишком быстро – может произойти передозировка.  Несколько летальных случаев такой передозировки произошло в 2012 году в США с детьми, которым после операций давали обезболивающее – кодеин. Кодеин при участии P450 в организме человека постепенно превращается в морфин, и у троих детей с очень быстрыми вариантами P450 превращение в морфин оказалось недостаточно постепенным, и дети погибли фактически от передозировки морфина.

С развитием технологий секвенирования появилась возможность быстро и дешево узнать, какой вариант белка у человека. Такие анализы, правда, еще не вошли в рутинную практику. Вероятно, они смогли бы помочь в ситуации с кодеином. Однако мета-анализ попыток подобрать дозу варфарина по генетическим тестам показал, что такие тесты не имеют преимуществ перед оценкой непосредственно свертываемости крови: они не быстрее, не дешевле и не снижают числа побочных эффектов.  Со временем цена секвенирования еще снизится, а его скорость – вырастет. Параллельно с этим будут накапливаться знания о связи между генотипами и фенотипами у людей. Поэтому век персонализированной медицины уже точно не за горами. Можно предположить, что наиболее востребованной областью будет чтение геномов опухолей. В опухолевых клетках всегда очень много мутаций и, узнав, какие именно гены работают аномально в опухоли конкретного пациента, можно будет узнать, где у опухоли слабые места, и выбрать оптимальный вариант лечения.

Но есть и плохие новости: далеко не вся вариабельность патологических состояний и реакции на лечение объясняется генетически. А в некоторых случаях, может, и объясняется, но ученые об этом пока ничего не знают. Или знают, что наследственная составляющая существует, но не могут указать на конкретные гены.

В этом случае можно анализировать не гены, а состояние организма в реальном времени. Собственно, именно так и поступают при определении дозы варфарина, следя за свертываемостью крови, или подбирая дозу инсулина по показаниям глюкометра. Вопрос в том, можно ли автоматизировать этот процесс, чтобы он доставлял минимум неудобств пациенту и не требовал от него пристального внимания и ежедневного посещения врача и лаборатории.

Инсулин у человека и сам по себе не попадает в кровь все время с постоянной скоростью. Если бы это было так, даже сейчас, когда никакого дефицита еды нет, у людей время от времени наступала бы гипогликемия.  Например, если долго спать. Или задержаться вечером на работе. Или если попался нерасторопный официант. И все эти ситуации были бы опасны или, как минимум, неприятны.  А уж наши предки, на долю которых не выпало такого изобилия, которым зачастую вообще приходилось ходить голодными, и вовсе не прожили бы сколько-нибудь долго. Поэтому с самого начала инсулин должен был попадать в кровь только тогда, когда в крови становилось много глюкозы.

Глюкозозависимое поступление инсулина в кровь обеспечивают  β-клетки островков Лангерганса. И это, в основном, происходит не за счет того, что инсулин глюкозозависимо синтезируется, а именно за счет глюкозозависимого выпуска инсулина из клеток. Это очень сложный многостадийный процесс, и никакие другие клетки так не умеют. Когда, как это происходит при диабете первого типа, иммунная система убивает β-клетки, больным приходится брать их работу на себя: отслеживать уровень глюкозы и делать в нужные моменты инъекции инсулина. С развитием генной и клеточной терапии появилась новая опция:  внедрить активный ген инсулина, например, в клетки печени. Но оказалось, что такая стратегия плоха: она не обеспечивает глюкозозависимого попадания инсулина в кровь. Это умеют только β-клетки. В теории возможно получить новые β-клетки из стволовых (например, из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток) или перепрограммируя клетки другого типа (например, гепатоциты). Потом такие клетки можно будет пересадить обратно в поджелудочную железу. Надо только понимать, что такой метод лечения очень дорогой, и нет никакой гарантии, что иммунная система не поступит с новыми β-клетками так же, как она поступила со старыми.

Третья, не такая очевидная стратегия опирается в большей степени на генную инженерию. Даже у гена, кодирующего инсулин (на самом деле, предшественник инсулина, который еще должен созреть), в регуляторной области есть участки, чувствительные к глюкозе. Есть они и у многих других генов: печеночной пируваткиназы, белка-переносчика глюкозы, глюкагонового рецептора – белков, задействованных в обмене веществ. Комбинируя эти регуляторные участки, удалось получить генетические конструкции, которые, работая у больных диабетом мышей в клетках печени, поддерживают нормальный уровень глюкозы в крови, как при усиленном питании, так и при голодании.

Если говорить о генной терапии хронических болезней, полезно сделать конструкции такими, чтобы они сами следили за состоянием организма, и в зависимости от него, регулировали бы синтез терапевтических белков. В связи с этим последнее время употребляют термин тераностика (theranostics), то есть терапия и диагностика одновременно. Генетическая конструкция определяет условия и, в случае необходимости, поставляет нужное вещество. Например, экспрессия некоторых генов в человеческом организме активируется при недостатке кислорода. Вооружившись такими регуляторными элементами, можно сделать генетические конструкции для лечения ишемической болезни сердца или диабетической стопы.

В декабре была опубликована работа, предлагающая такую генетическую конструкцию для лечения псориаза. Псориаз – кожное, предположительно аутоимунное заболевание, точные причины которого неизвестны.  Псориаз, конечно, не смертелен, но заметно снижает качество жизни. Как правило, его течение неравномерно: обострения сменяются ремиссиями. Хотя и считается, что некоторые факторы (болезни, стресс и т.п.) могут провоцировать обострение,  в жизни часто встречаются обострения на ровном месте и такие же спонтанные ремиссии. На раннем этапе обострения происходит избыточное размножение лимфоцитов, синтезирующих провоспалительные цитокины, и клеток кожи – кератиноцитов (из-за этого возникает самый характерный симптом псориаза – чешуйки на коже). Основных провоспалительных цитокина синтезируется два – интерлейкин 22 (IL22) и фактор некроза опухолей α (ФНОα, TNFα). Название ФНОα отражает историю его открытия, а не специализацию – это универсальный воспалительный агент, призывающий клетки иммунной системы на борьбу с врагами. Современные таргетные лекарства против псориаза – это антитела к веществам-медиаторам воспаления или молекулы, убивающие лимфоциты. Эти лекарства достаточно эффективны, но, видимо, недостаточно специфичны: их применение повышает риск инфекций. Протививоспалительные цитокины – IL4 и IL10 – оказались лучшими лекарствами, но слишком дорогими. Это белки с довольно коротким временем жизни.

Кроме того, подъем концентрации провоспалительных молекул в крови можно заметить раньше, чем обострение на коже. Если бы удалось начать лечение в этот момент, обострение можно было бы предотвратить. Волшебным образом предложенная в статье конструкция может и это.

Авторы работы разработали клетки, которые в ответ на ОДНОВРЕМЕННОЕ появление в окружающей их среде провоспалительных цитокинов ФНОα и IL22 синтезируют противовоспалительные цитокины IL4 и IL10. Для этого понадобилось ввести в клетку дополнительно искусственные рецепторы и конструкции, в которых синтез IL4 и IL10 управляется сигналами от этих рецепторов.

 

Клетки упаковали в полимерные капсулы и имплантировали мышам. Оказалось, что такие капсулы работают хорошо. Будучи имплантированы заранее, они предотвращали развитие у мышей аналога псориаза, а будучи имплантированы уже во время болезни, смягчали ее симптомы. Кроме того, клетки никак не реагировали на другие, не связанные с псориазом, болезни. Вероятно, это объясняется тем, что сочетание ФНОα+IL22 специфично именно для псориаза.

Обсудите в соцсетях

Система Orphus
«Ангара» Африка Византия Вселенная Гренландия ДНК Иерусалим КГИ Луна МГУ Марс Металлургия Монголия НАСА РБК РВК РГГУ РадиоАстрон Роскосмос Роспатент Росприроднадзор Русал СМИ Сингапур Солнце Юпитер акустика антибиотики античность археология архитектура астероиды астрофизика бактерии бедность библиотеки биомедицина биомеханика бионика биоразнообразие биотехнологии блогосфера викинги вирусы воспитание вулканология гаджеты генетика география геология геофизика геохимия гравитация грибы дельфины демография демократия дети динозавры животные землетрясение змеи зоопарк зрение изобретения иммунология импорт инновации интернет инфекции ислам исламизм исследования история карикатура картография католицизм кельты киты климатология комета кометы компаративистика космос культура лазер лексика лженаука лингвистика льготы мамонты математика материаловедение медицина метеориты микробиология микроорганизмы мифология млекопитающие мозг моллюски музеи насекомые наука нацпроекты неандертальцы нейробиология неолит обезьяны общество онкология открытия палеолит палеонтология память папирусы паразиты перевод питание планетология погода политика право приматы психиатрия психоанализ психология психофизиология птицы ракета растения религиоведение рептилии робототехника рыбы сердце смертность сон социология спутники старение старообрядцы стартапы статистика такси технологии тигры топливо торнадо транспорт ураган урбанистика фармакология физика физиология фольклор химия христианство школа экология эпидемии эпидемиология этология язык Древний Египет Западная Африка Латинская Америка НПО «Энергомаш» Нобелевская премия РКК «Энергия» Российская империя Сергиев Посад альтернативная энергетика аутизм биология бозон Хиггса глобальное потепление грипп информационные технологии искусственный интеллект история искусства история цивилизаций исчезающие языки квантовая физика квантовые технологии компьютерная безопасность компьютерные технологии космический мусор криминалистика культурная антропология междисциплинарные исследования местное самоуправление мобильные приложения научный юмор облачные технологии обучение одаренные дети педагогика персональные данные подготовка космонавтов преподавание истории продолжительность жизни происхождение человека русский язык сланцевая революция финансовый рынок черные дыры эволюция эмбриональное развитие этнические конфликты ядерная физика Вольное историческое общество жизнь вне Земли естественные и точные науки НПО им.Лавочкина Центр им.Хруничева История человека. История институтов Протон-М 3D Apple Big data Dragon Facebook Google GPS IBM MERS PRO SCIENCE видео ProScience Театр SpaceX Tesla Motors Wi-Fi

Редакция

Электронная почта: [email protected]
Адрес: 129090, г. Москва, Проспект Мира, дом 19, стр.1, пом.1, ком.5
Телефон: +7 929 588 33 89
Яндекс.Метрика
Свидетельство о регистрации средства массовой информации
Эл. № 77-8425 от 1 декабря 2003 года. Выдано министерством
Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и
средств массовой информации. Выходит с 21 февраля 1998 года.
При любом использовании материалов веб-сайта ссылка на Полит.ру обязательна.
При перепечатке в Интернете обязательна гиперссылка polit.ru.
Все права защищены и охраняются законом.
© Полит.ру, 1998–2019.