Среди первых новостей 2020 года оказалось и сообщение о прогрессе в борьбе с гемофилией. Долговременное клиническое испытание подтвердило эффективность генной терапии одной из разновидностей этой болезни.
Свертывание крови у человека требует целого каскада взаимодействий различных веществ, которые называются «факторами свертывания». В плазме крови этих факторов насчитывается 13, их обычно обозначают латинскими цифрами. Нарушение синтеза какого-то из них, возникающее из-за мутации, приводит к общему нарушению свертывания крови — гемофилии. Поэтому гемофилия не единое заболевание, а три разных, отличающихся тем, каких факторов свертывания в организме больного недостает.
Самая частая разновидность — гемофилия А («классическая гемофилия»), вызывается нехваткой фактора свертывания VIII, именно ею страдают до 80 % гемофиликов. Вызывается она мутацией в X-хромосоме, встречается у одного человека из десяти тысяч. Примерно треть случаев гемофилии А не унаследована от родителей, а вызвана спонтанной мутацией, возникшей впервые.
У потомства королевы Виктории, включая членов монаршеских семей России, Испании и Германии, была гемофилия B («королевская гемофилия»). Этот вид гемофилии вызывается мутацией в гене, который заведует синтезом одного «фактора свертывания IX». В зарубежной литературе она иногда называется Christmas disease, так как первого пациента, у которого было описано данное заболевание, звали Стивен Кристмас, а опубликовали это описание в рождественском номере «Британского медицинского журнала». Гемофилия B встречается у примерно 20 % гемофиликов и уступает только гемофилии A. Различие этих двух болезней было открыто лишь в 1952 году. Значительно менее распространены гемофилия C, которая возникает из-за низкого уровня фактора свертывания XI, и парагемофилия, связанная с фактором свертывания V.
До недавнего времени единственным средством помочь больному гемофилией были регулярные инъекции того фактора свертывания, которого ему не хватает. При гемофилии А, например, введение фактора свертывания VIII в зависимости от тяжести болезни производится два-три раза в неделю (100–150 раз в год).
Но после возникновения генной терапии у врачей появилась надежда полностью избавлять пациентов от болезни, исправляя мутацию, которая вызывает нехватку фактора свертываемости. В 2017 году стало известно о результатах применения генной терапии для лечения гемофилии B. Пациенты получали однократную инъекцию безвредного вируса, который нес в себе работающий вариант нужного гена. При проверке через 18 месяцев оказалось, что уровень фактора свертывания IX в их печени вырос и составлял в среднем 34 % от нормы. Этого оказалось достаточно, чтобы у 9 из 10 пациентов не было кровотечений. 8 из 10 больше не нуждались в ежедневных инъекциях фактора IX.
Теперь же настало время генной терапии гемофилии A. Метод разработала биотехнологическая компания BioMarin Pharmaceutical Inc., о результатах трехлетних клинических испытаний сообщается в статье, которую опубликовал New England Journal of Medicine. Как и в предыдущем случае, терапия состоит в введении вирусных частиц с функциональной копией гена (препарат носит название valoctocogene roxaparvovec). В испытаниях участвовало пятнадцать пациентов с тяжелой формой болезни, получивших различную дозу вирусных частиц с терапевтическим геном в зависимости от того, сколько у них в организме имелось фактора свертывания крови VIII.
В итоге у двоих не произошло значимого увеличения выработки этого фактора (это произошло с пациентами, получившими самую малую дозу вируса: 6×1012 и 2×1013 вирусных частиц на килограмм массы тела). У остальных эффект наблюдался значительный и сохранялся на протяжении всего срока испытания (семеро получили 6×1013 , а шестеро — 4×1013 вирусных частиц на килограмм массы тела). У них полностью прекратились кровотечения и почти исчезла необходимость в инъекциях фактора свертывания VIII. У первой семерки необходимости искусственного введения фактора вообще не возникало, тогда как до начала исследования в среднем каждый из них получал фактора свертывания VIII в среднем 138,5 раз в год. У оставшихся шестерых было 0,5 случая введения фактора в год (155,5 в год до начала исследования).
Помимо этого 12 участников избавились от проблем с суставами. Кровоизлияния в суставы — одна из существенных проблем при гемофилии. Они вызывают боль и, в конечном итоге, приводят к разрушению сустава («гемофильной артропатии»), так что иногда приходится заменять его протезом. Поражаемые при гемофилии суставы называют «суставами-мишенями» (target joints), такой диагноз ставится, если кровоизлияние в сустав происходит три раза за полгода или чаще, прекращением воспаления «сустава-мишени» считают два или менее кровоизлияний за год, именно такого показателя достигли 12 пациентов.
Регулярные измерения фактора свертывания VIII в крови участников показывают, что падения его уровня, какое нередко бывает при генной терапии спустя какое-то время после введения гена, замедлилось. Экспрессия терапевтического гена, как пишут авторы, «вошла в фазу плато», что позволяет надеяться на еще более долговременное действие.
Среди побочных эффектов лечения самым частым оказалось временное повышение уровня фермента аланинаминотрансферазы, обычно возникающее при поражении печени. Противовоспалительная терапия вернула уровень фермента в норму, других признаков воспаления печени у пациентов не было.
«Эти данные имеют решающее значение, помогая научному и медицинскому сообществу понять новаторскую технологию, — говорит возглавляющий исследование профессор Джон Паси (John Pasi) из Школы медицины и стоматологии Больниц святого Варфоломея и Лондонского медицинского коллежда (Barts and The London School of Medicine and Dentistry). — Как лечащий врач я воодушевлен потенциалом генной терапии, которая может существенно изменить жизнь людей с гемофилией А».
Новый метод лечения гемофилии А уже привлек благосклонное внимание регулирующих органов. 24 декабря 2018 года стало известно, что Европейское агентство по лекарственным средствам удовлетворило заявку BioMarin Pharmaceutical на применение данной терапии для лечения взрослых пациентов в странах Евросоюза (двумя годами ранее агентство удовлетворило заявку компании на ускоренное рассмотрение данного метода). Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) будет рассматривать генную терапию гемофилии А в феврале.
