Новое лекарство, помогающее одновременно и от ожирения, и от сахарного диабета второго типа описано в статье, опубликованной в журнале Nature Medicine. Лекарство представляет собой белковую молекулу, похожую одновременно на три гормона, связанных с пищеварением и контролем уровня глюкозы: глюкагоном, глюкагоноподобным пептидом-1 (GLP-1) и глюкозозависимым инсулинотропным полипептидом (GIP).
Ожирение и диабет второго типа за последние годы превратились в серьезную проблему для развивающихся стран. Число заболевших диабетом увеличилось с 30 миллионов в 1985 году до 285 миллионов в 2010 году. Примерно у половины заболевших наблюдается ожирение. Хотя диеты и упражнения могут помочь в борьбе с ожирением, очевидно, что, помогая каким-то конкретным людям, они совсем не решают проблемы в масштабе популяции. По оценкам ВОЗ, в 2008 году ожирением страдал каждый десятый. Поэтому ведется все больше исследований, посвященных поиску «таблетки от ожирения».
При диабете второго типа, как и при диабете первого типа основным поражающим фактором является высокое содержание глюкозы в крови. Но причины роста концентрации разные. При диабете первого типа атакуемые собственной иммунной системой гибнут β-клетки островков Лангерганса – клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин. Инсулин нужен, чтобы клетки организма поглощали глюкозу из кровотока и добывали из нее энергию. Когда инсулина нет, глюкоза остается в крови, а клетки голодают. Поэтому у больных часто повышен аппетит. Если клетки гибнут, то инсулина становится все меньше и меньше, в этом случае его можно просто вводить.
В случае диабета второго типа β-клетки живы и вырабатывают инсулин, хотя со временем истощаются и начинают вырабатывать его меньше. Это происходит из-за того, что клетки организма повсеместно утрачивают чувствительность к инсулину. Не до конца понятно, каким образом утрата чувствительности связана с ожирением. Вероятно, дело в том, что клетки жировой ткани синтезируют и выделяют в кровь много разных гормонов. Например, у женщин до наступления менопаузы эстроген синтезируют и яичники, и жировая ткань. Яичники, конечно, больше, но экстремальная худоба может приводить к нарушениям цикла. После наступления менопаузы яичники перестают синтезировать эстроген, а жировая ткань – продолжает. Поэтому более полные женщины могут в пожилом возрасте лучше себя чувствовать, моложе выглядеть и (до определенной степени полноты) иметь более низкий риск сердечно-сосудистых заболеваний. Особенно сильно на риск развития диабета второго типа влияет отложение жира вокруг органов пищеварительной системы: печени, поджелудочной железы, желудка и кишечника.
Кроме инсулина в настройке организма на прием, переваривание пищи и дальнейший метаболизм принимают участие и другие гормоны, их довольно много.
Глюкагон – антагонист инсулина. Он вырабатывается α-клетками островков Лангерганса в поджелудочной железе. Когда уровень глюкозы в крови падает, глюкагон заставляет клетки печени превращать запасенную в виде полимера гликогена глюкозу обратно в мономеры и выбрасывать их в кровоток. Кроме того, в случае голодания, глюкагон может убеждать клетки жировой ткани превращать запасенные в них жиры в глюкозу и также выбрасывать в кровоток. При этом масса жировой ткани убывает.
Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) вырабатывается клетками, находящимися в кишечнике. От него зависит активизация выработки инсулина в ответ на появление в крови глюкозы. Если инсулин будет вырабатываться все время, это приведет к опасному снижению уровня глюкозы – гипогликемии. Хотя гипогликемия по отдаленным последствиям менее опасна, чем гипергликемия, и ее легко исправить, она представляет опасность здесь и сейчас. Если, например, она наступит у спящего человека, он может и не проснуться. Поэтому предусмотрены механизмы, чтобы массовая секреция инсулина происходила в ответ на рост уровня глюкозы. В этом ему и помогает GLP-1. Кроме того, он усиливает рост и размножение секретирующих инсулин клеток. Еще одну, очень важную для страдающих ожирением людей, роль GLP-1 играет в головном мозге. От него зависит наступление чувства сытости и, соответственно, количество съедаемой еды.
Глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) тоже участвует в обеспечении глюкозозависимой секреции инсулина. Еще он участвует в метаболизме жирных кислот. Было обнаружено, что больные сахарным диабетом второго типа менее чувствительны к GIP, а его уровень в крови у таких больных ниже.
Механизм работы всех этих гормонов примерно одинаков. Они взаимодействуют с соответствующими рецепторами на поверхности клеток-мишеней, взаимодействие передает сигнал внутрь клетки, и там происходят определенные события. У работающих таким образом гормонов бывают агонисты и антагонисты. Агонистом называется любая другая молекула, которая может заменить гормон: провзаимодействовать с рецептором и запустить такие же внутриклеточные процессы. Антагонистом называется молекула, которая связывается с рецептором, но не запускает никаких процессов, да еще и мешает связаться гормону. Многие лекарства представляют собой агонистов или антагонистов гормонов и других веществ.
Все три гормона – полипептиды небольшого примерно одинакового размера. Авторам работы удалось подобрать аминокислотную последовательность так, чтобы один получившийся полипептид мог служить агонистом всем трем гормонам. Этот триагонист показал впечатляющие результаты в экспериментах с мышами: у мышей, страдающих ожирением, нормализовался уровень глюкозы, а масса тела снизилась на 30%. До сих пор лекарственными средствами не удавалось добиться такого заметного снижения веса. При долгосрочном приеме препарат не вызывал побочных эффектов и, что особенно важно, гипогликемии.
В настоящее время авторы исследования планируют совместно с фармацевтическим гигантом Roche запустить преклинические испытания.
