Издательство Corpus представляет книгу онколога и иммунолога Сиддхартхи Мукерджи «Ген. Очень личная история» (перевод Ольги Волковой, Ксении Сайфулиной).
Перед читателем три взаимопроникающие биографии: идеи гена, человеческого общества в ходе ее разработки и семьи автора, в которую эта идея проникла с багажом наследственного психического заболевания. На страницах этой эпохальной книги концепция гена зарождается в смутных догадках Аристотеля об информационной природе наследственности и в представлениях Парацельса о гомункулах, вплетается в образы людей, создававших генетику в XIX–XX веках, вовлекается в евгенические проекты и эволюционирует в технологии редактирования геномов. Наблюдая влияние генов на клеточные и человеческие судьбы как ученый и врач, чью собственную семью преследует наследственный недуг, Мукерджи пропитывает научную историю драмами людей с генетическими болезнями и обозначает этические вызовы, с которыми мы столкнулись, научившись "читать"и "писать" на языке ДНК.
Предлагаем прочитать начало одной из глав книги.
Рождение клиники
Я исхожу из предпосылки, что все заболевания человека — генетические.
Пол Берг
В1962 году, через несколько месяцев после того как Ниренберг с коллегами в Бетесде расшифровал триплетный код ДНК, в New York Times вышла статья о “взрывоопасном” будущем генетики человека. Теперь, когда код “взломали”, прогнозировала статья, человеческие гены превратятся в объекты вмешательств. “Можно смело утверждать, что какие то из «биологических бомб», которые с высокой вероятностью скоро взорвутся вследствие [взламывания генетического кода], по значимости для человека посоперничают с атомной бомбой. Вот примеры некоторых из них: выявление механизмов мышления, <...> разработка лекарств от недугов, которые сегодня излечить невозможно, — в частности, от рака и множества тяжелых наследственных болезней”.
Тогдашних скептиков, впрочем, можно простить за недостаток энтузиазма: предрекаемый громкий взрыв “бомбы” человеческой генетики до сих пор напоминает скорее жалкий писк. Ошеломляющий скачок в развитии молекулярной генетики с 1943 по 1962 год — от эксперимента Эвери по трансформации до определения строения ДНК и механизмов генетической регуляции и репарации — позволил сформировать механистическое представление о гене, которое постепенно обрастало новыми деталями. Однако это представление едва ли влияло на жизнь людей. С одной стороны, нацистские евгеники так дискредитировали область генетики человека, что она вместе с базовыми атрибутами науки утратила и всяческое доверие в научном мире. С другой стороны, простые модельные организмы — бактерии, мухи, черви — оказались гораздо более удобными экспериментальными объектами, чем люди.
Когда в 1934 году Томас Морган приехал в Стокгольм получить Нобелевскую премию за свой вклад в генетику, он подчеркнуто пренебрежительно отзывался о значимости собственной работы для медицины. “На мой взгляд, важнейший вклад генетики в медицину был чисто интеллектуальным”, — писал он. Слово “интеллектуальный” в данном случае было не похвалой, а унижением. Генетика, как отмечал Морган, вряд ли даже минимально повлияет на здравоохранение в ближайшем будущем. Представление, что врач “захочет связаться с друзьями-генетиками, чтобы те его проконсультировали”, казалось ему глупой, безосновательной фантазией.
Однако проникновение или, точнее сказать, возвращение генетики в мир людей было вызвано именно медицинской необходимостью. В 1947 году Виктор Маккьюсик, молодой терапевт в больнице Университета Джонса Хопкинса в Балтиморе, наблюдал юного пациента с пятнами на губах и языке и множественными полипами во внутренних органах. Маккьюсика удивили и заинтересовали эти симптомы. У родственников подростка они тоже проявлялись, и в литературе упоминались подобные семейные случаи. Маккьюсик описал увиденное в New England Journal of Medicine, выдвинув предположение, что на первый взгляд не связанные друг с другом симптомы — пятна на языке, полипы, непроходимость кишечника и рак — на самом деле составляли единую по происхождению группу и были следствием мутации в одном и том же гене.
Наблюдаемый Маккьюсиком клинический случай — впоследствии эту патологию назвали синдромом Пейтца — Егерса в честь первых описавших ее врачей — пробудил в нем интерес к изучению связей между генетикой и заболеваниями человека. Маккьюсик начал с исследования человеческих болезней, в которых влияние генов было очевидно и наиболее сильно, — патологий, обусловленных каким то одним геном. Пусть таких заболеваний и немного, их известные примеры просто невозможно забыть: это та же гемофилия у представителей английской королевской династии или серповидноклеточная анемия у выходцев из Африки и стран Карибского бассейна. Копаясь в старых статьях медицинской библиотеки Университета Джонса Хопкинса, Маккьюсик обнаружил, что лондонский врач, работавший в начале XX века, описал первый пример заболевания человека, по всей видимости, вызванного единственной генной мутацией.
В 1899 году английский врач Арчибальд Гаррод описал странный недуг, который передавался в семьях из поколения в поколение и проявлялся уже в первые дни после рождения. Гаррод впервые наблюдал его у ребенка в лондонской Лечебнице для больных детей1. Через несколько часов после рождения того мальчика его пеленки почернели из за мочи необычного цвета. Проведя тщательную работу по выявлению всех пациентов с подобной симптоматикой и их родственников, Гаррод обнаружил, что заболевание было семейным и не проходило в зрелости. У взрослых мог темнеть пот, и его капли окрашивали в коричневый подмышечные зоны одежды. Ушная сера у таких пациентов при контакте с воздухом краснела наподобие ржавеющего железа.
Гаррод предположил, что у всех этих пациентов изменен какой то наследуемый фактор. Мальчик с темной мочой, рассуждал Гаррод, наверняка родился с изменениями в одной из единиц наследственности, которые нарушили обменные процессы в клетках так, что состав мочи отклонился от стандартного. Гаррод отметил, что “феномены ожирения и разнообразия по цвету волос, кожи и глаз” можно объяснить вариациями в единицах наследственности, определяющими “химические различия” организмов разных людей. Его объяснение кажется сейчас провидческим. Как раз тогда, когда другой англичанин, Бэтсон, переоткрывал понятие гена (и лет за десять до введения самого слова “ген”), Гаррод умозрительно оформил идею человеческого гена и объяснил вариации в облике и физиологии людей “химическими различиями”, которые кодируются единицами наследственности. Гены делают нас людьми, рассудил Гаррод. А мутации делают людей разными.
Вдохновленный работой Гаррода, Маккьюсик начал систематический сбор информации для каталога генетических заболеваний человека — “энциклопедии фенотипов, генетических признаков и расстройств”. Перед ним открылся диковинный мир; спектр заболеваний человека, определяемых отдельными генами, оказался шире и удивительнее, чем он предполагал. При синдроме Марфана, который впервые описал французский педиатр в 1890 х, мутировал ген, контролирующий структурную целостность скелета и кровеносных сосудов. Больные вырастали необычно высокими, с удлиненными руками и пальцами, и были склонны умирать от внезапного разрыва аорты или от неполноценности сердечных клапанов (последние десятилетия историки медицины подозревают, что у Авраама Линкольна был недиагностированный синдром Марфана). Члены других семей страдали от несовершенного остеогенеза — заболевания, вызываемого мутацией в гене коллагена2, белка, который формирует и укрепляет кости. У детей с такой мутацией кости были хрупкими с самого рождения и могли крошиться от малейшего воздействия, словно старая штукатурка. Дети могли беспричинно сломать ногу или же проснуться однажды утром с переломанными ребрами (такие случаи часто относили на счет домашнего насилия, и в сферу внимания медиков многие из них попадали благодаря полицейским расследованиям).
В 1957 году Маккьюсик основал при университетской больнице Джонса Хопкинса клинику Мура. Названная в честь Джозефа Эрла Мура, балтиморского врача, посвятившего жизнь борьбе с хроническими заболеваниями, клиника сосредоточила внимание на наследственных недугах. Сам Маккьюсик тем временем превратился в ходячий справочник по генетическим синдромам. Он обнаружил пациентов, неспособных усваивать ионы хлора и потому страдающих от некупируемой диареи и постоянной нехватки питательных веществ. Он выяснил, что существуют мужчины, рискующие стать жертвой инфаркта в 20 лет; семьи, из поколения в поколение одолеваемые шизофренией, депрессией или патологической агрессивностью; дети, рожденные с перепончатой шеей3, лишними пальцами или неистребимым запахом рыбы. К середине 1980 х Маккьюсик со своими студентами каталогизировал 2239 генов, связанных с заболеваниями человека, и 3700 заболеваний, связанных с единичными мутациями. В 1998 году в 20 м издании своей книги Маккьюсик описал уже целых 12 тысяч вариантов генов, связанных с определенными признаками и заболеваниями разной степени вредоносности.
Воодушевленные выстроенной таксономией заболеваний, обусловленных мутациями какого то одного гена, то есть моногенных, Маккьюсик и его студенты отважились покуситься на болезни, вызванные конвергентным влиянием множества генов, то есть полигенные. Как оказалось, они бывают двух видов. Часть из них обусловлена лишними хромосомами. Так, при синдроме Дауна, впервые описанном в 1860 х, люди рождаются с лишней копией 21 й хромосомы, несущей больше 300 генов4. Гены лишней хромосомы влияют на работу множества органов. Дети с синдромом Дауна рождаются с уплощенными лицами и переносицами, маленькими подбородками и характерными складками у глаз5. У таких детей страдают интеллект, слух и репродуктивная функция, быстрее развиваются болезни сердца, повышается риск злокачественных заболеваний крови; многие умирают еще в младенчестве или раннем детстве, и лишь некоторые доживают до пожилого возраста. Интереснее всего, впрочем, то, что дети с синдромом Дауна очень добрые — будто с дополнительной хромосомой они приобретают нечто, забирающее у них всякую злобу и жестокость (если сомневаетесь, что генотип может влиять на характер и личность, одна встреча с таким ребенком вас переубедит).
Генетические заболевания из последней категории Маккьюсика были самыми сложными: полигенные болезни, развивающиеся под влиянием множества генов, разбросанных по всему геному. В отличие от двух других категорий, представленных в основном редкими и необычными синдромами, в эту входили хорошо всем знакомые, повсеместно распространенные хронические заболевания: диабет II типа, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, шизофрения, депрессия, бесплодие, ожирение.
Эти заболевания по сути своей были противоположны тем, что укладывались в парадигму “один ген — одна болезнь”, потому что здесь многие гены определяли многие болезни. Гипертоническая болезнь, к примеру, имела тысячи разновидностей, и на нее влияли сотни генов, каждый из которых вносил небольшой вклад в эффект на кровяное давление и целостность сосудов. В отличие от синдромов Марфана или Дауна, когда единственная точечная мутация или хромосомная аберрация была необходимым и достаточным условием для развития недуга, эффект любого отдельно взятого гена при полигенных синдромах был весьма умеренным. А вот зависимость от факторов среды — влияний на организм в утробе матери, возраста, курения, количества питательных веществ и других характеристик рациона — прослеживалась четче. Фенотипы отличались большим разнообразием и размытостью границ между вариантами, а схема наследования — сложностью. Генетическая составляющая действовала только как спусковой крючок у ружья с несколькими крючками: она была необходима, но недостаточна для проявления недуга.
Из созданной классификации генетических заболеваний вытекало четыре важных вывода. Во-первых, Маккьюсик осознал, что мутации в одном и том же гене способны вызвать многообразные проявления болезни в разных органах. При синдроме Марфана, к примеру, мутация в гене структурного белка фибрилл6 влияет на состояние всех типов соединительной ткани — и сухожилий, и хрящей, и костей, и связок. Людям с синдромом Марфана свойственны легко узнаваемые аномалии суставов и позвоночника. Возможно, не так очевидны и специфичны, но нередки сердечно-сосудистые проявления болезни: структуру крупных артерий и клапанов сердца поддерживает тот же белок, что входит в состав связок и хрящей. Мутации в его гене, таким образом, могут приводить к сердечной недостаточности и разрывам аорты с катастрофическим исходом. Люди с синдромом Марфана часто умирают еще в молодости из за того, что их кровеносные сосуды разрывает потоком крови.
Во-вторых, как ни странно, ровно обратное тоже верно: множество генов может влиять на один и тот же физиологический процесс. К примеру, кровяное давление регулируется множеством цепочек генетических взаимодействий, и нарушения в одной или нескольких из них приводят к одному и тому же заболеванию — гипертонии. Абсолютно верно выражение “гипертония — генетическое заболевание”, но так же верно и дополнение к нему: “Не существует гена, ответственного за гипертонию”. Многие гены снижают и повышают кровяное давление, действуя как сеть нитей, прикрепленных к разным частям марионетки. Если изменить длину одной из таких нитей, изменится кукольная поза в целом.
Третья догадка Маккьюсика касалась важности пенетрантности и экспрессивности генов в развитии заболеваний человека. Генетики, которые работали с дрозофилами и червями, обнаружили, что некоторые гены проявляются в фенотипе только вследствие особых средовых воздействий или вообще случайным образом. К примеру, активность гена, благодаря которому в мушином глазу формируются фасетки, зависит от температуры. У червя один из вариантов другого гена изменяет морфологию кишечника — но только у 20 % его носителей. Понятие “неполная пенетрантность” означает, что даже если в геноме есть мутация, ее способность “проникать” в физиологические или морфологические признаки не всегда стопроцентна.
Маккьюсик нашел у человека несколько примеров патологических генетических вариантов с неполной пенетрантностью. При некоторых недугах, включая болезнь Тея — Сакса, пенетрантность практически полная: у человека с соответствующей генной мутацией болезнь проявляется почти наверняка. Но в случае других заболеваний вклад отдельного гена в их развитие определяется сложнее. Как мы позже выясним, наследование мутантного гена BRCA1 резко повышает риск заболеть раком груди — однако он развивается не у всех женщин с мутациями в этом гене, к тому же сильно различающимися по пенетрантности. Та же гемофилия определенно развивается из за генетической аномалии, но частота опасных кровотечений существенно разнится между пациентами. У кого то каждый месяц происходят жизнеугрожающие кровопотери, а у кого то кровотечения вообще редки.
Четвертая догадка Маккьюсика так важна для моей истории, что я отделил ее от остальных. Как и эксперт по генетике дрозофил Феодосий Добржанский, Маккьюсик понимал, что мутации — это просто генетические вариации. Хотя утверждение звучит банально, оно выражает важную, глубинную истину. Мутация, как осознал Маккьюсик, имеет отношение к области статистики, а отнюдь не патологии или этики. Факт мутации не предполагает автоматического развития болезни, приобретения или потери какой либо функции. Формально мутация означает отклонение от общепринятой нормы (антоним “мутанта” — не “нормальный организм”, а “организм дикого типа” — обладатель такого набора характеристик, который чаще прочих встречается в дикой природе). Таким образом, мутация — понятие скорее статистическое, чем нормативное. Высокий человек, заброшенный в страну лилипутов, будет мутантом, как и светловолосый ребенок, рожденный среди брюнетов. Оба они “мутанты” в точно таком же смысле слова, что и мальчик с синдромом Марфана на фоне “нормальных” детей, не имеющих этого синдрома.
Получается, сами по себе мутант или мутация не дают достоверной информации о заболевании или отклонении. Заболевание определяется скорее через призму специфических нарушений, вызванных несоответствием между генетическим багажом индивида и актуальными условиями среды — между мутацией, обстоятельствами жизни человека и его намерениями выжить или преуспеть. Болезнь в конечном счете вызывает не мутация, а рассогласованность.
Эта рассогласованность может по силе достигать инвалидизирующих масштабов. Ребенку с тяжелейшей формой аутизма, целыми днями монотонно раскачивающемуся в углу или расчесывающему кожу до язв, достался настолько неудачный генетический багаж, что он не согласуется практически ни с какими вариантами среды и жизненными целями. В то же время другой ребенок с иным — и более редким — вариантом аутизма может нормально функционировать в большинстве обстоятельств, а в некоторых, возможно, справляться даже лучше других (скажем, играть в шахматы или что то запоминать). Его заболевание — ситуационное: оно отчетливее проявляется при несоответствии особенностей конкретного генотипа конкретным обстоятельствам. Даже природа этого несоответствия в каком то смысле мутирует: поскольку среда постоянно меняется, определение болезни должно меняться вместе с ней. В стране слепых зрячий окажется королем, но стоит залить ее ядовитым, слепящим светом, как власть вернется к слепым.
Вера Маккьюсика в эту парадигму — фокусироваться на том, чем болезнь мешает человеку, а не на том, чем такой человек отличается от нормы, — выражалась в подходе к лечению пациентов в его клинике. К примеру, людьми с карликовостью занималась междисциплинарная группа генетических консультантов, неврологов, хирургов-ортопедов, медсестер и психиатров, которых обучали работать именно с ограничивающими особенностями низкорослых пациентов. Хирургические вмешательства приберегали только для устранения отдельных деформаций по мере их появления. Перед врачами стояла цель не вернуть тело к “норме”, а придать человеку жизненных сил, работоспособности и поводов радоваться жизни.
Маккьюсик переоткрыл базовые принципы современной генетики, только уже в свете патологии человека. У людей, как и у диких дрозофил, было множество генетических вариаций. И точно так же варианты генов, факторы среды и взаимодействия генов со средой совместно определяли итоговый фенотип — только в случае человеческой патологии под фенотипом подразумевалась болезнь. Здесь у некоторых генов тоже наблюдалась неполная пенетрантность, а экспрессивность варьировала в широких пределах. Один ген мог быть причиной множества заболеваний, а причиной одного заболевания могло быть множество генов. И здесь тоже нельзя было оценивать “приспособленность” в абсолютных величинах. Скорее недостаток приспособленности — проще говоря, болезнь — определялся относительным несоответствием между особенностями организма и среды.
“Несовершенство — наша благодать”7, — писал Уоллес Стивенс. Если мы и могли усвоить какой то урок из вторжения генетики в мир людей немедленно, то он был таким: несовершенство — не просто наша благодать, это неотъемлемое свойство нашего бренного мира. Степень генетической изменчивости человека, как и сила ее влияния на наши патологии, оказалась совершенно неожиданной. Мир предстал перед нами огромным и многообразным. Генетическая разнородность была нашей неотъемлемой чертой, нашим естественным состоянием — и не только в каких то дальних, изолированных уголках мира, а повсюду вокруг нас. Популяции, которые казались гомогенными, на самом деле были удивительно гетерогенны. Мы увидели мутантов — и ими были мы.
Выход “мутантов” в общественную зону видимости, возможно, нигде не был так очевиден, как в надежном барометре тревог и фантазий американцев — комиксах. В начале 1960 х люди-мутанты стремительно ворвались в мир персонажей комиксов.
В ноябре 1961 го компания Marvel Comics представила “Фантастическую четверку” — серию выпусков о четырех астронавтах, которые в ловушке космического корабля, словно дрозофилы Германа Мёллера в бутылках, попали под действие радиации и приобрели мутации, наделившие их сверхъестественными способностями.
Успех “Фантастической четверки” подтолкнул ее создателей к новому, еще более популярному проекту — “Человек-паук”. Это сага о юном научном гении, Питере Паркере, которого укусил паук, облученный “невероятной дозой радиации”. Мутантные гены паука передались Паркеру, судя по всему, путем горизонтального переноса — какой то человеческой его версии, аналогичной трансформации бактерий в эксперименте Эвери. Это придало Паркеру “ловкость, пропорциональную устойчивость и силу паукообразного”.
“Человек-паук” и “Фантастическая четверка” познакомили американскую публику с мутантами-супергероями, а “Люди-икс”, вышедшие в сентябре 1963 го, довели тему мутантов до психологической кульминации. Основная сюжетная линия “Людей-икс”, в отличие от их предшественников, касалась конфликта между мутантами и обычными людьми. У “нормалов” росло недоверие к мутантам, и мутанты, опасаясь слежки и насилия со стороны толпы, укрылись в уединенной Школе для одаренных подростков, созданной специально для защиты и реабилитации подобных детей, — в эдакой клинике Мура для мутантов из комиксов. Самой примечательной особенностью истории про людей-икс было не возросшее многообразие персонажей-мутантов — росомахоподобный мужчина с металлическими когтями, женщина, способная призывать типичную английскую погоду, и много кто еще, — а смена ролей жертвы и обидчика. В типичном комиксе 1950 х люди убегали и прятались от ужасающей тирании монстров. В “Людях-икс” мутанты были вынуждены убегать и прятаться от ужасающей тирании нормальности.
1 Современное название — детская больница на Грейт-Ормонд-стрит. Она славится мощным кардиохирургическим отделением и относится к крупнейшим мировым центрам трансплантации сердца. — Прим. перев.
2 Известно более 20 типов коллагенов. Здесь речь идет о коллагене I типа, самом распространенном. — Прим. перев.
3 Видимо, речь идет о синдроме Нунан. Внешние признаки этой патологии — включая крыловидные разрастания кожи шеи — схожи с признаками синдрома Шерешевского-Тёрнера, но причина ее кроется не в крупных аномалиях Х-хромосомы, а в мутациях отдельных аутосомных генов. — Прим. перев.
4 Связь синдрома Дауна с аномальным количеством хромосом в клетках установил Жером Лежен в 1958 году. — Прим. автора.
5 Здесь имеется в виду эпикант(ус) — складка верхнего века у внутреннего угла глаза, сильно выраженная у людей с синдромом Дауна независимо от этнической принадлежности. Сам по себе эпикант не патологичен и часто встречается у представителей центрально-, северо- и восточноазиатских народов. — Прим. перев.
6 Ген FBN1 кодирует белок межклеточного матрикса фибриллин 1, входящий в состав микрофибрилл, структурообразующих элементов соединительной ткани. Фибриллин 1 придает ткани прочность и эластичность, а также участвует в межклеточном общении (передаче молекулярных сигналов): неполноценность белка при синдроме Марфана ведет к избыточной сигнализации TGF-β, которую считают основной причиной типичных для синдрома сердечно-сосудистых проблем, включая аневризму аорты.
7 Стивенс У. Стихотворения нашего климата / пер. В. Британишского // Американская поэзия в русских переводах. М.: Радуга, 1983. 329
