Американские ученые разработали и успешно протестировали на мышах генную терапию глухоты, вызываемой мутациями в гене TMC1, кодирующем структурные элементы слуховых рецепторов.
Считается, что раньше или позже проблемы со слухом испытывает около 10 % населения земного шара, но речь пока идет не о них, а только о тех, чья глухота имеет наследственную природу. В разных странах от одного до шести детей из тысячи рождается со значительным снижением или полной потерей слуха. Еще примерно столько же детей теряют слух в первые годы жизни. В этих случаях причина почти всегда генетическая.
Лечения как такового не существует. При небольшом снижении слуха можно использовать слуховые аппараты. При более серьезных проблемах помочь может кохлеарный имплантат, прибор, который сам умеет преобразовывать звуковые колебания в идущие мозг электрические импульсы, чем в норме занимается человеческое ухо и, в частности, одна из его частей – улитка. Кохлеарные имплантаты имеют ряд ограничений. Операция показана только если слух был утрачен недавно или, если патология врожденная, в первые годы жизни. За несколько лет жизни без новых звуков атрофируется слуховой нерв, идущий к мозгу, а его уже ничем не заменить. Кохлеарный имплантат также помогает только при патологиях улитки, да и то не всех. При поражениях слухового нерва он не поможет. Других методов лечения нет, есть только возможности адаптировать глухих и слабослышащих к жизни в современном обществе.
Генная терапия могла бы помочь детям с врожденными проблемами. К сожалению, не существует одной единственной мутации, которая отвечала бы за все генетически обусловленные случаи глухоты. Таких мутаций много, и даже, вероятно, пока не все они открыты. В 2013 году длившееся 30 лет исследование закончилось открытием роли белков TMC1 и TMC2 в восприятии звуков.
Место, где акустические импульсы (колебания воздуха или другой окружающей среды) преобразовываются нервные электрические импульсы, называется улитка, она находится во внутреннем ухе. В роли рецепторов-преобразователей в улитке выступают волосковые клетки. Это клетки, на поверхности которых находятся похожие на волоски выросты – стереоцилии. Стереоцилии находятся в заполненной жидкостью полости, в которую поступают звуковые колебания. Под действием звуковых волн они тоже начинают колебаться, и механические колебания приводят к открытию на поверхности стереоцилий ионных каналов. Через эти каналы внутрь клеток начинают проникать катионы, в первую очередь, кальция. Этот ток положительно заряженных частиц вызывает высвобождение нейромедиатора на другом конце клетки, и начинает распространяться нервный импульс. Этот нервный импульс со временем попадет в мозг.
Внутреннее строение улитки в продольном разрезе
Стереоцилии
Каналы на концах стереоцилий, через которые в клетки проникают ионы кальция, как раз и состоят из белков TMC1 и TMC2. Есть две принципиально разных мутации белка TMC1, вызывающих глухоту. Обе эти мутации отвечают примерно за 4-8 % наследственных случаев глухоты.
Одна из мутаций рецессивная – то есть проявляется только в гомозиготном состоянии. Как правило, это значит, что мутантный белок просто не может выполнять своих функций и, пока одна из копий гена цела и какое-то количество нормального белка в клетке производится, дела идут нормально. Другая мутация – доминантная и проявляется даже в гетерозиготном состоянии. Это, скорее всего, значит, что мутантный белок не только сам не работает, но еще и мешает работать нормальному. Доминантная мутация более редкая и приводит к потере детьми слуха в возрасте 10-15 лет.
Выведены специальные породы лабораторных мышей с обеими этими мутациями, одна из них даже называется Бетховен (композитор с возрастом постепенно стал терять слух). Генная терапия, примененная исследователями, полностью помогла мышам с гомозиготной мутацией и частично – с гетерозиготной.
Гены TMC1 и TMC2 доставлялись в волосковые клетки с помощью аденоассоциированных вирусных векторов – особым образом модифицированных вирусов. Они считаются самыми безопасными, потому что геном вируса не встраивается в клеточный геном, а существует сам по себе, и нет риска нарушить работу какого-нибудь гена. Доставка гена TMC1 смогла помочь мышам с рецессивной мутацией, у них восстановился ток ионов через канал, возникла активность в слуховой коре головного мозга, и их поведение говорило, что со слухом у них теперь все хорошо. Доставка гена TMC2 смогла лишь частично помочь мышам с доминантной мутацией: у них восстановились процессы в клетках и головном мозге, но слух восстановился не вполне.
Авторы работы надеются, что лет через 5-10 им удастся перейти к клиническим испытаниям. Для этого им придется сначала провести исследования на более крупных животных.
