Недавно мы рассказывали о боковом амиотрофическом склерозе – болезни, которой страдал знаменитый астрофизик Стивен Хокинг. Существует другая болезнь, проявления которой напоминают боковой амиотрофический склероз, но которая обладает редкой для нейродегенеративных заболеваний особенностью – природной очаговостью. Встречается оно среди представителей народа чаморро, живущего на тихоокеанском острове Гуам, принадлежащем США.
Площадь Гуама 548 квадратных километров, это почти вдвое меньше Москвы в пределах МКАД. Население острова сейчас составляет немногим более 162 тысяч человек, наиболее значительные этнические группы – чаморро (37,3 %) и мигранты с Филиппин (29,3 %). Основные отрасли экономики – туризм и обслуживание находящихся на острове военных баз.
Деревня чаморро на острове Гуам (1900)
Представители народа чаморро (1915)
Еще в 1902 году американский вице-губернатор Уильям Саффорд писал, что обитатели Гуама «не имеют никаких заболеваний или врожденных аномалий и живут до старости». Однако в 1904 году были получены первые три свидетельства смертей островитян от паралича неясного происхождения. Число таких случаев увеличивалось, и в 1940 году эта болезнь стала основной причиной смерти на Гуаме. После Второй мировой войны врач ВМС США Гарри Циммерман, исследуя нервную ткань умерших, определил эту болезнь как боковой амиотрофический склероз и отметил особую частоту его проявления среди чаморро. Отчет Циммермана был создан для нужд американской армии, и только в конце 1950-х годов он стал доступным для других ученых. В течение 50-х годов на Гуаме работали и другие, врачи, которые тоже описывали эту болезнь. Их удивляло, что частота бокового амиотрофического склероза на этом острове в 50 – 100 раз выше, чем в других регионах мира. Напомним, что эта болезнь справедливо считается редкой и обычно диагностируется у 1,5 – 2 человек на сто тысяч в год.
В 50-е годы на Гуаме также были замечены случаи паркинсонизма, иногда сочетающегося с деменцией. С 1956 года исследованиями на Гуаме занимались специалисты Национального института неврологических болезней и слепоты (ныне – Национальный институт неврологических болезней и инсульта). Они описали клиническую и невропатологическую картину этого заболевания, которое посчитали отдельной болезнью и дали ему сложное название «комплекс паркинсонизма и деменции» (parkinsonism-dementia complex, PDC).
При этом и боковой амиотрофический склероз, и комплекс паркинсонизма и деменции встречались иногда у членов одной семьи, а порой и у одного пациента. В 1960 году Асао Хирано показал, что патологии центральной нервной системы у погибших гуамцев одинаковы в случахбокового амиотрофического склероза и в случаях комплекса паркинсонизма и деменции. Но патологические изменения нервной ткани располагаются в разных местах, что и определяет разницу в симптомах. Тогда врачи признали, что это одно заболевание, и оно получило еще более сложное название Western Pacific amyotrophic lateral sclerosis-parkinsonism/dementia complex, или же его просто называли «гуамской болезнью».
Местные жители дали болезни краткое название «литико-бодиг». Литико – это форма, проявляющаяся в виде постепенно прогрессирующего паралича, бодиг – в виде синдрома Паркинсона и деменции. Наибольший всплеск случаев литико-бодига пришелся на вторую половину 40-х – 50-е годы, затем болезнь стала встречаться реже, но окончательно не исчезла.
Случаи болезни в форме бокового амиотрофического склероза на Гуаме в 1940-1999 годах (на 100 тысяч человек, красный – женщины, синий – мужчины)
Случаи болезни в форме комплекса паркинсонизма и деменции на Гуаме в 1940-1999 годах (на 100 тысяч человек, красный – женщины, синий – мужчины)
Причины появления болезни установить не удавалось. Стало известным, что еще в первой половине XX века японский невролог Кинносуке Миура (1865 – 1950), ученик Шарко, вел исследования бокового амиотрофического склероза в Японии и обнаружил, что у жителей полуострова Кии на острове Хонсю, она встречается аномально часто. Свидетельства об этой болезни в данной местности появляются с 1689 года. Открытую японским ученым болезнь признали идентичной с литико-бодигом. Еще сходное заболевание было обнаружено в 1963 году Даниелом Карлтоном Гайдузиком у папуасских народов якай и аую на юге индонезийской части Новой Гвинеи. Он описал 97 случаев бокового амиотрофического склероза, 19 случаев паркинсонизма-деменции и 18 случаев острого воспаления спинного мозга.
У 70% заболевших японцев и 80% пациентов с Гуама кто-то из членов семьи уже страдал этой болезнью. Поэтому в первую очередь исследователи предположили, что эти заболевания оказываются следствием генетической мутации. Но ни для гуамцев, ни для жителей полуострова Кии не удалось выявить закономерностей наследования и определить какие-либо гены, ответственные за него. Лишь в 2000-е годы появились исследования, где устанавливались определенные мутации генов TRPM7 и TAU, которые могут увеличивать предрасположенность к болезни. Показательно, что болезнь не встречается у чаморро, которые живут за пределами острова. Зато среди приезжих на Гуаме, если те перенимали местный образ жизни, в частности традиционную кухню, случаи литико-бодига наблюдались.
Предполагали и инфекционную природу заболевания. На роль носителей инфекции “претендовали” Т-лимфотрофный вирус человека (HTLV-I), вирус нейровирулентного гриппа, тогавирусы, вирус японского энцефалита (эпидемия этой болезни случилась на Гуаме в 1947 – 1948 годах) и даже прионы. Но ни одна из гипотез не подтвердилась окончательно.
Распространение болезни на Гуаме естественно было объяснить влиянием каких-либо факторов внешней среды. Такое встречается и у нейродегенеративных болезней. Например, у рабочих марганцевых рудников в Чили была обнаружена повышенная частота случаев паркинсонизма. В качестве возможных факторов, влияющих на литико-бодиг, предлагались или избыток алюминия (почва острова особенно богата алюминием, так как там имеется месторождение бокситов), или недостаток магния, или недостаток кальция и вызванный им гиперпаратиреоз. Подозревали даже местных рыб, что не удивительно, так как на островах в Тихом, Индийском и Атлантическом океанах известны случаи так называемой сигаутеры – болезни, поражающей тех, кто есть мясо некоторых рифовых рыб, в котором накапливается нейротоксин. Собственно, за нейротоксин ответственны микроскопические динофлагелляты вида Gambierdiscus toxicus, а в организм рыб он попадает по пищевой цепочке. Случаи сигуатеры отмечаются и на Марианских островах, включая Гуам. Но для объяснения «гуамской болезни» эта версия оказалась неверной.
Наиболее вероятно, что виновниками литико-бодига оказываюся не рыбы, а местные растения, а в качестве их пособников выступают летучие мыши. Одним из важных пищевых продуктов у народом чаморро служит мука, которую делают из фаданга – так островитяне называют один из видов саговника Cycas micronesica (ранее включался в вид Cycas circinalis, в качестве отдельного вида описан в 1994 году австралийским ботаником Кеннетом Хиллом). В саговниках действительно содержится нейротоксин – непротеиногенная аминокислота β-метиламино-L-аланин (BMAA). В корнях саговника живут симбиотические цианобактерии рода Nostoc, которые помогают растению усваивать азот. Для поселения цианобактерий растение создает особые «коралловые корни», которые направляются вверх, пробивают почву и лесную подстилку и выглядывают на поверхность земли, обеспечивая бактериям доступ к свету. Попутно эти же симбионты и продуцируют BMAA. Хроническое потребление в пищу этого вещества людьми может вызывать литико-бодиг.
Саговник микронезийский
Формула BMAA
«Коралловые корни» саговника, специализированные корни для поселения симбиотических цианобактерий
Микропрепарат «кораллового корня» со слоем, в котором живут цианобактерии
Роль саговниковой муки в питании чаморро усиливалось, когда другой пищи не было. Это случалось после тайфунов и во время японской оккупации Гуама 1941 – 1944 годов. С 1980-х годов среди жителей острова распространилась информация об опасности, связанной с потреблением саговника, и есть его стали реже.
К тому же в муке содержится не так уж много BMAA. Если дозы BMAA в чистом виде вызывают у подопытных обезьян симптомы литико-бодига. То в эксперименте, где обезьян кормили лепешками из саговниковой муки, хотя бы какие-то признаки неврологического расстройства появляются только после съедания 1500 килограммов муки в течение трех месяцев. Да еще и чаморро всегда тщательно промывают муку саговника водой перед приготовлением лепешек, что снижает концентрацию токсина. Правда, измельченные семена саговника использовали и в народной медицине для лечения крупных кожных язв, но этот рецепт становится все менее и менее популярен у обитателей Гуама, так как для них стала доступной помощь профессиональных врачей. Долгое время слишком слабая концентрация нейротоксина в растении была главным аргументом противников «гипотезы саговника».
Перейдем к пособникам. Пока чаморро едят лепешки из саговниковой муки, риск появления литико-бодига действительно еще не столь велик. Но чаморрской кухне имеется и деликатес – мясо фанихи, или микронезийской летучей лисицы (Pteropus mariannus), приготовленное в кокосовом молоке. Животное в этом случае съедается целиком, включая кожу и шерсть. Семена саговника служат для фанихи важным источником питания. Нейротоксин из семян саговника накапливается в жировой ткани летучих лисиц. Поэтому когда эти животные становятся пищей для человека, он получает значительно более высокие дозы токсина. Если в семенах саговника содержание свободной BMAA составляет 9 микрограммов на грамм, то в летучих лисицах оно достигает уже 3556 микрограммов на грамм. Для BMAA в составе белков эти показатели равны соответственно 89 и 148 микрограммов на грамм. Сторонники гипотезы, связывающей саговники, летучих лисиц и болезнь, предполагают также, что и другие животные, питающиеся саговником, а потом попадающие на стол человека, могут передавать ему токсин. В частности, свиньи, если в их корм включают его семена.
Микронезийская летучая лисица
До середины XX века фанихи в кокосовом молоке была редким блюдом чаморро, готовили его по праздникам. Слишком трудно было поймать летучих лисиц, для этого охотнику требовалось обнаружить на дереве спящее животное, а затем ловко набросить на него ловчую сеть. После Второй мировой войны положение дел изменилось. Среди чаморро распространилось огнестрельное оружие, и охота на фанихи стала легким делом. Возможно, это привело к всплеску литико-бодига в 1950-х, но в более далекой перспективе эффект оказался обратным. Вооруженные островитяне почти извели всех летучих лисиц. Свою лепту в это внесла и коричневая бойга (Boiga irregularis), змея, которая проникла на остров в качестве безбилетного пассажира на военных кораблях во время войны или сразу после нее. Бойга уничтожила несколько видов гуамских птиц и сильно сократила численность летучих лисиц. В результате усилий охотников и змей с 1968 года на Гуаме единственная небольшая колония фанихи осталась на закрытой территории военной базы. Когда ученые измеряли концентрацию BMAA в организме летучих лисиц, им приходилось делать это по экземплярам, хранящимся в зоологических музеях. Правда, чаморро по-прежнему с удовольствием едят блюдо из летучих лисиц, но для этого им приходится завозить их с островов Самоа, где летучих лисиц много, а саговники не растут.
Следует отметить, что и сейчас доказательства в пользу «саговниковой гипотезы» хотя и серьезно, но недостаточны для ее безоговорочного признания. Сохраняют свою силу и некоторые аргументы в пользу генетических причин болезни, влияния состава почв или вирусной природы. Но ни одна из версий не может победить все остальные. Сторонники влияния химического состава почв, например, экспериментально показали, что у макак-крабоедов диета с недостаточным содержанием кальция или магния может вызвать сходные с литико-бодигом неврологические симптомы. Но они не могут объяснить, почему болезнь проявляется именно у жителей Гуама и ее нет во многих других районах мира, где геохимические условия сходные. Часто исследователи называют вероятным действие одновременно двух факторов, например, поступление в организм нейротоксина с пищей и генетическую предрасположенность, связанную с неспособностью предотвратить аккумуляцию этого вещества в мозге. Но эти варианты гипотезы тоже пока еще нуждаются в доказательстве. До сих пор остается необъясненным и тот факт, что никаких упоминаний о болезни нет до начала XX века.
