Язвенная болезнь и многие другие нарушения пищеварительной системы человека напрямую связаны с повышением кислотности желудка. Самым современным способом борьбы с этим канцерогенным фактором является препарат – ингибитор протонной помпы, пришедший на смену хирургическому вмешательству. Наиболее перспективная область в разработке такого рода противоязвенных лекарств - обратимые ингибиторы, созданием которых занимаются и в России.
Для чего нужна протонная помпа
Организм человека порой сравнивают с работой завода. Когда-то такую метафору применяли к органам, представавшим как бесперебойно функционирующие механизмы. Теперь, с расширением наших знаний, всё чаще ее применяют к процессам, действующим на молекулярном уровне.
В частности, для работы системы пищеварения организм должен сыграть роль химического завода, производящего соляную кислоту. В нашем желудке кислая среда. В среднем ее водородный показатель (pH) равен двум. Для достижения этого необходимо постоянно поддерживать концентрацию ионов водорода Н+ внутри желудка.
Внутри окружающих желудок клеток кислотность значительно ниже (рН = 7,4). Сами по себе ионы водорода не пойдут из места, где их меньше, туда, где их больше. Их нужно заставить выйти из клеток наружу, чтобы поддержать необходимый уровень кислотности. Для этого существует механизм, названный «протонной помпой». Он действительно работает как насос, переправляющий протоны (то есть ионы водорода) из клетки в полость желудка.
Представляет собой протонная помпа всего лишь одну молекулу фермента аденозинтрифосфотазы (кратко – АТФаза). Молекула погружена в клеточную мембрану так, что одна из ее частей находится внутри клетки, а другая снаружи. При этом внутренняя часть реакционного центра молекулы способна присоединить к себе ион водорода, а наружная – ион калия. Водорода много снаружи и мало внутри, калия наоборот мало снаружи, но много внутри клетки. Сами по себе ни водород, ни калий не устремятся через клеточную мембрану. Чтобы помпа заработала, необходима энергия. «Топливом» в клетках служат молекулы аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). Наш фермент АТФаза способен отщеплять от молекулы АТФ одну фосфорную группу с выделением энергии. Когда это происходит, конфигурация молекулы АТФазы меняется так, что ион водорода оказывается снаружи клеточной мембраны, а ион калия внутри. Насос заработал!
Но это еще не всё. Ион калия внутри клетки стремится выйти наружу. И ему удается пройти через клеточную мембрану при помощи другого механизма. Но этот механизм устроен так, что он выпустит ион калия, только если тот захватит с собой ион хлора. В результате внутри желудка повышается концентрация ионов водорода и ионов хлора, то есть фактически возникает соляная кислота, которая, как и положено в растворе, диссоциирована на ионы. Теперь при помощи этой кислоты можно переваривать пищу.
Когда кислота становится проблемой
Однако очень часто случается, что кислота в желудке начинает приносить вред. Приязвенной болезни она разрушает слизистую оболочку стенок желудка. Аналогичные явления происходят при некоторых других заболеваниях, таких как, например рефлюксная болезнь (рефлюксэзофагит), при которой содержимое желудка периодически забрасывается наверх – в пищевод. Это не только вызывает неприятные ощущения, но и служит достаточно сильным канцерогенным фактором. Язвы на стенках желудка и двенадцатиперстной кишки возникают не только во время собственно язвенной болезни, но и вызываются некоторыми видами опухолей. Во всех этих случаях выработку кислоты следует снизить.
Практика показывает, что понижение кислотности желудка – самый простой и быстрый способ помочь при язвенной болезни. Но чтобы добиться этого понижения, надо снизить активность протонных помп – молекул АТФазы. Если мы этого не сделаем, а попытаемся снизить кислотность, давая пациенту щелочные препараты, большого успеха мы не добьемся, так как организм на это просто ответит увеличением синтеза кислоты (это явление медики назвали «кислотным рикошетом»).
Первые ингибиторы протонной помпы и борьба с язвенной болезнью
Прогресса в этой области ученые смогли достичь в середине 70-х, когда создали первые ингибиторы протонной помпы. Эти вещества блокируют работу АТФазы, а значит, эффективно понижают кислотность желудка. Молекула ингибитора присоединяет к молекуле АТФазы, делая ее неспособной транспортировать ионы водорода. Ингибитор выводит из строя помпу навсегда, но в клеточных мембранах постоянно возникают новые молекулы АТФазы, так что для эффективного лечения необходимо продолжать прием лекарства.
Именно благодаря ингибиторам протонной помпы в наши дни хирургические операции при язве желудка стали куда более редким явлением. Теперь врачи прибегают к ним только в экстренных случаях, когда, например, наступает прободение язвы. Но при своевременной терапии до этого развитие болезни просто не доходит.
В середине XX века для лечения язвенной болезни врачи часто прибегали к ваготомии – перерезанию блуждающего нерва. Этот нерв от головного мозга доходит до брюшной полости, где его ветви, в частности, иннервируют клетки, выделяющие кислоту в полость желудка. Когда хирург перерезал соответствующую ветвь блуждающего нерва, клетки переставали работать и кислотность в желудке падала. Но эта операция часто несла очень неприятные осложнения. Нарушалась иннервация других отделов желудка, что вело к перебоям в их работе, часто даже более опасным для жизни больного, чем имевшаяся у него язвенная болезнь. Появление ингибиторов протонной помпы позволило врачам отказаться от применения ваготомии при язве желудка и двенадцатиперстной кишки. Это произошло в 1993 году на конгрессе гастроэнтерологов в Иельском университете.
Ингибиторы протонной помпы стали одним из самых популярных и коммерчески успешных классов лекарств, так как проблемы с повышенной кислотностью желудка распространены очень широко. Сейчас существует несколько препаратов из группы ингибиторов протонной помпы, отличающихся некоторыми своими свойствами, что позволяет врачам подбирать наиболее подходящий в конкретном случае вариант.
Российские разработки новых ингибиторов
Продолжается и разработка новых ингибиторов. В России этой работой занимает томская компания ООО ИФАР («Иновационные фармакологические разработки»), аккредитованный центр доклинических и клинических испытаний лекарств Фонда «Сколково».
Кирилл Каем, исполнительный директор кластера биомедицинских технологий Сколково, отмечает инновационную составляющую подобных работ: «Развитие понимания патогенеза и этиологии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также изменения подходов к терапии заболевания – прекрасный пример инновационного подхода в лечении распространенных заболеваний, который уже сегодня помогает пациентам. Медицина двигалась от ваготомии к коррекции симптома, а затем и лечению причин заболевания. Инновационная работа по коррекции патогенетического фактора язвенной болезни сегодня продолжается, и Сколково с большим интересом поддерживает перспективный проект ИФАР по созданию ингибитора протонной помпы нового поколения».
Ингибитор на основе пиридопиразиндиона, который создается специалистами ИФАР, в отличие от существующих аналогов относится к так называемым обратимым ингибиторам, то есть его действие на молекулу фермента может прекращаться. Создатели препарата уверены, что он поможет врачам избежать целого ряда негативных побочных эффектов, имеющихся у существующих ингибиторов протонной помпы. В частности, он снизит риск возникающих при применении ингибиторов протонной помпы «ночных кислотных прорывов» – кратковременных, продолжительностью около часа, периодов резкого повышения кислотности желудка. Также новый препарат сможет помочь той части пациентов, организм которых облагает врожденной устойчивостью к действию существующих ингибиторов. Препарат запатентован в России и США, подана заявка на патен ЕС.
В этой работе ученым ИФАР приходится участвовать в гонке со специалистами из других стран. Обратимые ингибиторы – наиболее перспективная область поиска новых противоязвенных средств, поэтому разработки таких препаратов ведутся также в Японии и Южной Корее.
