В США на ежегодной конференции Общества иммунотерапии рака (Society for Immunotherapy of Cancer) иммунолог Йельского университета Кеван Херольд (Kevan Herold) рассказал о нескольких случаях диабета первого типа, ставших, как полагают врачи, побочным эффектом применением нового класса перспективных онкологических препаратов.
Так называемые ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (immune checkpoint inhibitors) сейчас все чаще применяются в противораковой терапии. Опухоли используют особые молекулы – именно их называют контрольными точками иммунного ответа – для того, чтобы защитить себя от действия иммунной системы организма. При помощи ингибиторов врачи активизируют иммунную систему, направляя ее клетки на борьбу с опухолями.
Однако Кеван Херольд и другие врачи все чаще замечают, что активация иммунной системы в этих случаях повышает риск заболеваний щитовидной железы, колита и диабета первого типа. Все эти расстройства в данном случае имеют аутоиммунную природу, то есть вызваны атакой иммунных клеток на собственные ткани организма.
Первый такой случай Херольд обнаружил несколько лет назад. У пациентки 55 лет начался диабет первого типа – редкий диагноз для такого возраста. Херольд выяснил, что у этой пациентки есть также меланома и что несколько недель назад она получила препарат ниволумаб – ингибитор контрольной точки, который блокирует активность рецептора PD-1 на Т-клетках. Этот рецептор и связанный с ним белок PD-L1 помогают контролировать Т-клетки, ограничивая их активность и предотвращая возможные аутоиммунные заболевания. Клетки опухолей часто воздействуют на PD-L1, так как подавление активности иммунных клеток им выгодно: Т-клетки перестают уничтожать опухоль. Поэтому с 2014 года в клинической практике применяются ингибиторы, которые блокируют PD-L1 или PD-1, активизируя борьбу с Т-клеток с клетками опухоли.
Подозрение, что атака Т-клеток может затронуть и нормальные ткани организма, возникло еще раньше. В 2003 году группа исследователей из Бостона обнаружила, что мыши, у которых блокированы PD-1 или PD-L1, часто становятся жертвами диабета.
Сейчас становится известным все больше таких случаев из клинической практики. В Теннесси мужчина и женщина старше 60 лет, участвовавшие в клиническом испытании двух два ингибиторов контрольных точек в лечении меланомы на поздней стадии, умерли от лимфоцитарного миокардита – воздействия собственной иммунной системы на сердце. У других пациентов возник колит аутоиммунного происхождения. Если случаи диабета связаны с блокаторами PD-1 и PD-L1, другие аутоиммунные заболевания имели место при использовании иного ингибитора контрольной точки, ипилимумаба, который блокирует рецептор CTLA-4 на Т-клетках. Херольд обратился к онкологам из Йельского университета и Калифорнийского университета в Сан-Франциско за сведениями о случаях диабета первого типа среди онкологических больных, которым давали ингибиторы контрольных точек. В итоге он составил список из 22 случаев.
Поскольку компании, производящие ингибиторы контрольных точек, хранят клиническую информацию об участниках испытаний, а также результаты биопсий и образы крови, ученые рассчитывают выявить признаки, которые говорят о предрасположенности пациента к возникновению аутоиммунного заболевания. Эту работу сейчас проводит Джеффри Блюстоун (Jeffrey Bluestone), иммунолог из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и глава Института иммунной терапии рака имени Паркера (Parker Institute for Cancer Immunotherapy). Также Блюстоун готовит сейчас исследование, в ходе которого пациенты с онкологическими заболеваниями, проходящие иммунную терапию в Института Паркера, будут обследоваться до и после лечения, чтобы выявить начало возможных аутоиммунных болезней и определить факторы риска.
Ученые также заинтересованы в том, чтобы выяснить при помощи ингибиторов контрольных точек, как рецептор PD-1 связан с начало аутоиммунных заболеваний у других пациентов. Группа во главе с иммунологом Бостонской детской больницы Паоло Фиориной (Paolo Fiorina) обнаружила, что лабораторные мыши с диабетом первого типа избавились от болезни после получения стволовых клеток крови с повышенным выделением PD-L1. Дальнейшие исследования показали, что у мышей был дефект молекул РНК, которые контролируют экспрессию PD-L1, и что клетки людей с диабетом первого типа имеют аналогичный дефект. Исследование опубликовано в журнале Science Translational Medicine. Его результат еще раз показывает, насколько опасной может быть блокировка PD-L1 противораковыми препаратами.
Вероятно, в будущем онкологи должны будут научиться при применении этого класса лекарств выдерживать очень тонкий баланс между лечением опухоли и вызыванием аутоиммунной болезни.
