С 6 по 9 декабря в Сан-Франциско проходила ежегодная встреча Американского гематологического общества. Много внимания на ней было уделено вопросам использования модифицированных лимфоцитов для лечения лимфом и лейкозов.
Для того чтобы в организме образовалась и росла злокачественная опухоль, должны последовательно произойти несколько событий. У клеток многоклеточных организмов есть механизмы, которые не дают клетке делиться, когда не надо. Чтобы начался рост опухоли, эти механизмы должны сломаться. Когда механизм ломается, у клетки есть способы это почувствовать и совершить самоубийство, но происходит это не всегда. Одного бесконтрольного роста недостаточно, чтобы появилась опухоль, так как у организма есть следующая линия обороны. Обычно иммунная система распознает клетки, ставшие злокачественными, и убивает их. Поэтому о большинстве переродившихся клеток так никто и не узнает. Но некоторые клетки кроме способности бесконтрольно размножаться получают суперспособность – обманывать клетки иммунной системы. Вот из них и вырастают угрожающие жизни опухоли, с которыми организм сам справиться уже не может.
Так если иммунная система может сама справляться с некоторыми переродившимися клетками, может, ей можно немного помочь, и тогда она станет справляться с какими-нибудь еще? Эта концепция развивается в последние годы сразу в нескольких направлениях.
Первое из этих направлений, о котором пойдет речь в данной заметке, – это так называемые CAR (chimaeric antigen receptor, химерный антигенный рецептор) Т-клетки. Клетки иммунной системы не умеют заглядывать внутрь других клеток организма, они видят только то, что находится на поверхности клеток. В свою очередь у клеток организма есть механизм, благодаря которому внутриклеточные белки иногда оказываются на поверхности, чтобы их могли проинспектировать клетки иммунной системы. Это полезно, например, для противовирусного иммунитета. Вирус попал в клетку – он не виден для иммунной системы. Но как только он начинает синтезировать свои белки, часть из них оказываются на поверхности, иммунная система узнает клетку как зараженную и убивает. Этот механизм и был доработан для того, чтобы лечить пролиферативные заболевания крови. На поверхности почти всех B-лимфоцитов присутствует молекула, называемая CD19. На поверхности T-лимфоцитов и всех остальных клеток она отсутствует. Для борьбы с B-клеточными заболеваниями ученые создали Т-лимфоциты, у которых кроме обычных антигенных рецепторов для распознавания, например, зараженных вирусом клеток присутствовал искусственно созданный химерный антигенный рецептор, узнающий молекулу CD19. О методике в подробностях и о первых, крайне оптимистичных, результатах испытаний мы писали раньше.
Клинические испытания метода начались в 2007 году. Тогда исследователям никак не удавалось найти желающих участвовать – настолько неожиданной казалась их идея. Но терапия, хорошо зарекомендовавшая себя в экспериментах с животными, предназначалась людям, которым было уже нечего терять – стандартный арсенал современной медицины не справлялся с болезнью, людям оставалось жить считанные месяцы. На конференции были представлены результаты трех клинических испытаний. В первом от лимфомы поправились шесть пациентов. Во втором из 23 пациентов с хроническим лейкозом у 9 наступило улучшение. В третьем из 30 пациентов с острым лейкозом поправились 27 (о нем мы писали). Это все очень оптимистические результаты, учитывая, что эти люди были, в основном, обречены. Оптимизм они вселили и в сердца инвесторов из фармакологических компаний. Как минимум пять крупных и несколько мелких фармакологических компаний инвестировали значительные суммы в развитие технологии. Kite Pharma инвестировала в проект 127,5 миллионов долларов, Juno Therapeutics – 310 миллионов. Компании надеются, разумеется, получить прибыль. Технология очень дорога, по предварительным оценкам стоимость лечения одного пациента может составить около полумиллиона долларов. Рассчитывается, что за год удастся вылечить людей на 10 миллиардов. Американцам, разумеется, не придется оплачивать терапию из собственного кармана, а вот до России технология дойдет едва ли. Возможно, благотворительные фонды смогут отправить заграницу некоторых детей.
Справедливости ради надо отметить, что терапия имеет опасные побочные эффекты. Когда иммунная система расправляется с вирусами в организме, человек чувствует себя больным: у него поднимается температура, появляются боли в мышцах и суставах. На молекулярном уровне эти симптомы вызываются продуцируемыми активированными лимфоцитами медиаторами воспаления – например, интерлейкинами. Поскольку при терапии CAR-T-клетками происходит то же явление, и довольно бурно, в кровь выделяется сразу много медиаторов воспаления. Несколько пациентов погибли от чрезмерного иммунного ответа, исследования пришлось остановить и методики пересмотреть. Исследования по новым методикам оказались менее рискованными.
Лимфомы удобны для такого терапевтического подхода потому, что злокачественные клетки легко доступны для инженерных лимфоцитов, и у них на поверхности есть одинаковые для всех молекулы, которые позволяют убивать селективно. Для опухолей других типов это неверно. Но это не значит, что иммунотерапию нельзя приспособить к ним.
Мы уже говорили, что на одном из уровней защиты организма от опухолей иммунная система узнает презентированные на поверхности клеток мутантные белки, обеспечивающие опухоли ее злокачественные свойства. В теории таких мутаций может быть бесконечно много, но на практике небольшое число мутаций отвечает за большой процент опухолей. Две (1, 2) исследовательские группы составили каталог таких мутантных белков и научились создавать на их основе персонализированные вакцины – пока, правда, только для мышей.
Клетки иммунной системы способны по представленным на поверхности мутантным белкам узнать опухолевую клетку, но им не хватает сил с ней справиться. Рекомбинантные мутантные белки могут помочь. По этому принципу работает вакцинация от инфекционных заболеваний. Иммунная система человека способна учиться: когда она встречает инфекцию первый раз, ей еще нечего противопоставить болезни. За несколько дней иммунная система подбирает антитела к возбудителям (если заболевший не умрет) и побеждает болезнь. Это работает не всегда. Но иногда, основываясь на этом принципе, болезни можно предотвращать. Иммунную систему знакомят с безопасной формой возбудителя (иногда вообще только с фрагментами его внешней оболочки), она его запоминает (иногда – на всю жизнь, иногда – на пару лет) и встречает во всеоружии.
Даже когда речь идет о быстропротекающих инфекционных болезнях, вакцинацию не всегда обязательно проводить заранее. В экспериментах Луи Пастера были спасены даже несколько укушенных бешеными животными россиян, хотя покусали их в России, а вакцинировали в Париже, и никакими самолетами никто не летал. Онкологические заболевания протекают медленнее, и оказалось, что, если ввести дозу мутантного белка мышам, у которых уже развиваются опухоли, происходило отторжение опухоли и мыши выздоравливали.
Другое перспективное направление исследований посвящено тому, чтобы помешать опухолям прятаться от клеток иммунной системы. Некоторые опухоли умеют вырабатывать белок PD-L1, лиганд рецептора PD-1, находящегося на поверхности лимфоцитов. Обычные клетки организма используют этот белок и этот рецептор, чтобы переводить лимфоциты в покоящееся состояние и избегать аутоиммунных реакций. Ингибирование этой системы у больных в некоторых случаях способствует выздоровлению.
