Узнать больше о механизме заживления ран удалось ученым из Аризоны. Результаты их работы опубликованы в журнале Nature Communication. Они важны еще и потому, что механизм заживления имеет много общего с механизмом роста и метастазирования опухолей, а также эмбриональным развитием.
Организм многоклеточных животных довольно сложно устроен, и даже самым примитивным из них надо, чтобы клетки, образующие их организм, действовали сообща. Что уж говорить об организме человека. Можно, конечно, запрограммировать сперматозоид и яйцеклетку так, чтобы в них хранилась вся информация, нужная для развития, роста и жизнедеятельности взрослого организма. Но в момент зачатия совершенно не известно, в каких условиях придется жить будущему организму, с какими болезнями и трудностями он столкнется. Короче говоря, такая стратегия неадаптивна.
Адаптивная стратегия подразумевает умение противостоять негативным внешним влияниям. В первую очередь, способность регенерировать и восстанавливаться после механических повреждений. Для примитивных многоклеточных вроде губок это простая задача, у них нет тканей или органов в полном смысле этих слов, никакая часть организма не выполняет единолично жизненно важных функций.
У более сложных организмов между органами и тканями существует жесткое распределение труда, поэтому повреждение одного из них очень опасно. При этом сложные организмы вынуждены жестко ограничивать размножение своих клеток, потому что каждый орган должен занимать свое место и не мешать соседям. Разные типы клеток, составляющие один орган, должны выполнять каждый свои функции, и тоже не мешать остальным. Когда размножение сдержать не удается, образуются опухоли, некоторые из них смертельны. Из-за необходимости найти баланс между защитой от опухолей и регенерацией, чем сложнее организм, тем ниже его способности к регенерации.
Поскольку будущие механические повреждения никак нельзя предсказать на стадии эмбрионального развития и заранее вписать в общую программу развития сигнал «начать регенерировать в такой-то момент», должен существовать сигнал, связанный непосредственно с повреждениями, запускающий процесс регенерации.
Логично предположить, что, раз повреждение механическое, то и сигнал изначально должен быть механическим, а потом уже трансформироваться в молекулярные сигнальные пути. Оказывается, таким сигналом для клеток является отсутствие рядом других клеток. Когда кожный покров не поврежден, каждую клетку кожи окружают другие клетки, они поддерживают друг друга, возникает механическое напряжение. Если одна из клеток выбывает из строя, ее соседи ощущают отсутствие напряжения с ее стороны.
Известно, что после этого среди клеток близлежащей ткани выделяется отдельная популяция, которая начинает мигрировать в место повреждения. Эта популяция неоднородна. Впереди всех мигрируют клетки-лидеры, отличающиеся от остальных клеток. Но пока неизвестно, какие молекулярные механизмы за это отвечают. Выяснив эти механизмы, можно было бы, с одной стороны, быстрее заживлять раны, а с другой, поскольку в основе процесса метастазирования опухолей, скорее всего, лежат те же процессы, достичь новых успехов в борьбе с онкологическими заболеваниями.
Развитие технологий секвенирования ДНК привело к тому, что теперь можно (хотя пока это и дорого) посмотреть, какие гены активируются в отдельных клетках. Когда ген активируется, в клетке становится не только больше белка, соответствующего этому гену, но и больше соответствующей мРНК. Она и может быть детектирована.
Применив этот метод, авторы работы обнаружили, что в клетках – лидерах миграции активируется ген DLL4. Белок Dll4 обладает способностью запускать сигнальный путь Notch. Сигнальная система Notch управляет значительной частью процессов, связанных с эмбриональным развитием, развитием нервной, сердечно-сосудистой и эндокринной систем, дифференцировкой стволовых клеток и тому подобными процессами. Клетки – лидеры передают сигнал мигрирующим следом клеткам.
Получается, что общий план таков: исчезновение механического напряжения вызывает в некоторых клетках синтез белка DLL4, и эти клетки начинают мигрировать. Специальными химическими сигналами они увлекают за собой другие клетки, в которых DLL4 не активируется, но без которых полноценное заживление раны невозможно.
Понимание ключевой роли DLL4 в миграции клеток открывает две противоположные перспективы. Во-первых, здесь кроется возможность лечения хронически незаживающих ран. Такие язвы на коже часто бывают у диабетиков и нередко вынуждают врачей ампутировать больную конечность. Если, например, искусственно повысить активность белка DLL4 в некоторых клетках на краю изъязвления, рана может быстрее зажить. Другой возможный подход – не повышать количество белка DLL4, а подобрать вещество небелковой природы так, чтобы оно взаимодействовало с соответствующим рецептором Notch системы вместо DLL4. Такое лекарство будет гораздо дешевле.
Другая перспектива заключается, наоборот, в инактивации DLL4 в клетках опухолей. Непосредственную угрозу для жизни в большинстве случаев представляют именно метастазы раковых опухолей. Если опухоль в принципе не способна метастазировать, ее называют доброкачественной. Доброкачественную опухоль, если ее рост мешает, чаще всего, удается удалить без последствий для пациента. Продолжительность жизни человека со злокачественной опухолью сильно зависит от того, успела ли опухоль дать метастазы. Поскольку процесс метастазирования подразумевает миграцию клеток, ингибирование DLL4 может предотвратить образование метастазов.
