Новый препарат помогает клеткам обойти генетический дефект, вызывающий тяжелое врожденное заболевание – спинальную мышечную атрофию. Эта болезнь разрушает двигательные нейроны спинного и головного мозга, лишая больного способности к движениям. В наиболее тяжелых случаях дети со спинальной мышечной атрофией умирают в возрасте до двух лет от паралича дыхательных мышц. Дети с умеренными формами болезни живут дольше и даже могут дожить до зрелого возраста, но и у них имеются серьезные двигательные нарушения.
Разные варианты мутаций, приводящих к спинальной мышечной атрофии, встречаются с частотой от одного из 8000 до одного из 12000 новорожденных. Примерно один из 50 взрослых оказывается носителем мутировавшего варианта гена, но так как этот вариант рецессивный, симптомы болезни не проявляются. Если мутация есть у обоих родителей, шанс рождения больного ребенка равен одному из четырех. Мутация локализуется в гене SMN-1, она ведет к гибели моторных нейронов. В легких случаях болезни сохранить часть нейронов помогает ген SMN-2, кодирующий тот же нейрон. От количества копий этого гена зависит, насколько проявятся симптомы мышечной атрофии. Для полного решения проблемы деятельности SMN-2, как правило, недостаточно.
В 2003 году Адриан Крайнер (Adrian Krainer) и Лука Кареньи (Luca Caregni) из Лаборатории в Колд-Спринг-Харбор сконструировали синтетические РНК-подобные молекулы, которые изменяют процесс трансляции гена SMN-2 в матричную РНК и дальнейшего синтеза на ее основе соответствующего белка. В результате им удалось значительно увеличить выработку клетками этого белка, что у пациентов со спинальной мышечной атрофией должно было компенсировать поломку гена SMN-1. Они рассказали о достигнутых результатах в журнале Nature Structural Biology. Их работу заметил нейробиолог Фрэн Беннет (Frank Bennett) из фармацевтической компании Ionis Pharmaceuticals. Он связался с Крайнером и Кареньи и предложил разработать лекарство от спинальной мышечной атрофии на основе созданной ими молекулы. В результате был создан препарат, представляющий собой фрагмент модифицированной РНК (антисмысловой олигонуклеотид), который участвует в транскрипции и обеспечивает создание на основе гена SMN-2 полноразмерной цепочки белка. Лекарство получило название нусинерсен.
Химическая структура нусинерсена. Илл.: Drugspider
После длительного периода доклинической разработки и тестирования в 2011 году были начаты клинические испытания нусинерсена. Во второй фазе этих испытаний он продлил жизнь и улучшил дыхательную функцию у детей с тяжелыми формами спинальной мышечной атрофии по сравнению с данными из историй болезни детей, которые не получали такого препарата. Нусинерсен давали детям, у которых симптомы болезни проявлялись в возрасте от трех недель до шести месяцев. Препарат вводился в спинномозговую жидкость.
Из 20 детей, участвовавших в испытаниях 2014 и 2015 годов, 13 остались живы и способны к самостоятельному дыханию, тогда как обычно половина детей с этой формой болезни гибнут или оказываются на искусственной вентиляции легких в возрасте до года. В экспериментальной группе умерло всего четыре ребенка. Двое в возрасте 5 и 11 месяцев погибли от инфекции дыхательных путей, двое в возрасте 7 и 12 месяцев – от дыхательной недостаточности. Однако при исследовании клеток головного и спинного мозга этих детей выяснилось, что и у них нусинерсен подействовал на ген SMN-2, заставляя его производить полную молекулу белка. Число копий соответствующей матричной РНК в их клетках было от двух до шести раз выше, чем обычно бывает у детей, погибших от этой болезни.
В августе 2016 года началась третья фаза испытаний препарата. Она проводилась на младенцах с наиболее тяжелым типом спинальной мышечной атрофии (известным как СМА-1, или болезнь Вердинга-Гоффмана). Он проявляется в первые полгода жизни, дети не держат голову, не способны сидеть самостоятельно, имеют трудности с дыханием, сосанием и глотанием. Испытания были вскоре прерваны, так как врачи сочли неэтичным лишать детей из контрольной группы доступа к лекарству, эффективность которого уже стала очевидной. Компании Ionis Pharmaceuticals и Biogen дали лекарству торговое название SPINRAZA и подали заявку на его одобрение Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США и Европейским агентством по лекарственным средствам.
Также проводились испытания препарата на пациентах с другой формой заболевания (СМА-2, или болезнь Дубовица). Она характерна для детей в возрасте от полугода до полутора лет. Больные могут сидеть и есть самостоятельно, но не способны ходить. В испытаниях участвовали дети от двух до двенадцати лет. В ноябре этого года испытание было остановлено по тем же причинам, что и предыдущее, и врачи дали лекарство всем участвовавшим детям.
Генеральный директор Ionis Pharmaceuticals Стэнли Крук (Stanley Crooke) говорит, что дети с тяжелыми формами мышечной атрофии остаются живы, и, по впечатлению врачей, чем дольше проводится лечение, тем больше улучшается состояние детей. Компания рассчитывает, что в США использование лекарства будет официально разрешено уже в первом квартале 2017 года.
Итоги испытаний описаны в статье, которую опубликовал журнал The Lancet.
