Недавно мы писали о разработке нового лекарства против малярии и о бедственном положении в области борьбы с малярией в целом. На этот раз мы подробнее расскажем об обнаруженной недавно устойчивости возбудителя малярии к самому популярному на данный момент лекарству – артемизинину.
Новые концепции лекарств появляются редко, разрабатываются и исследуются долго, а тем временем старые становятся неэффективны. В последние годы внимание борцов с малярией приковал к себе рост устойчивости малярийного плазмодия к артемизинину. Артемизинин обычно принимают в сочетании с другими лекарствами, и врачи настолько верили в него, что поначалу объясняли снижение его эффективности устойчивостью малярийного плазмодия к сопутствующим препаратам. Но со временем стало очевидно, что устойчивость формируется именно к артемизинину. Подавляющее большинство случаев устойчивости отмечены в Юго-Восточной Азии.
Такое распространение устойчивых штаммов легко объяснить. Мутация, которая делает возбудителя устойчивым к лекарству, почти всегда имеет свою цену. Вот и здесь мутантный плазмодий стал менее конкурентоспособным. Он сравнительно легко распространяется в Юго-Восточной Азии, где случаев заболевания малярией не очень много, но не может конкурировать со штаммами, вызывающими болезнь в Африке. Там гораздо выше заболеваемость, больше штаммов и жестче конкуренция.
Для лечения малярии до сих пор местами используется хинин и его производные, хотя известен в Старом Свете он в этом качестве еще с XVII века. Примечательно, что более новый и эффективный по сравнению с хинином артемизинин был упомянут в виде экстракта полыни однолетней (Artemisia annua) еще в древнем Китае. Во время раскопок 1972 – 1973 годов в Мавандуе, в провинции Хунань, была найдена гробница 168 года до н.э., где обнаружилось небольшое собрание книг, написанных на шелке или на бамбуковых и деревянных дощечках. Некоторые из них были посвящены медицине. В том числе там был и труд «У ши эр бин фан» («Рецепты от пятидесяти двух болезней»), где и говорилось о лечебном применении полыни. Текст этот был написан около 215 года до н. э., то есть еще в эпохи династии Цинь. Документированное упоминание о применении экстракта полыни однолетней именно против малярии впервые встречается у даосского мудреца Гэ Хуна (283–343 годы)
Сейчас, конечно, в ходу синтетические аналоги получаемого из полыни вещества и производные, но удивительно, как мало нового смогла предложить современная наука для борьбы с малярией со времен древнего Китая. Поневоле задумаешься, что никто не будет особенно стараться, пока болезнь не начнет впрямую угрожать золотому миллиарду. Считается, что о полыни, применяемой традиционной медициной против малярии, первыми вспомнили китайские военные ученые, когда к ним в 1970-е годы обратились с просьбой о помощи северные вьетнамцы – их армия очень страдала от малярии. В 1990-х Новартис купил у китайцев патент. Химика и фармаколога Ту Юю, которая открыла артемизинин в полыни однолетней и разработала метод его выделения в чистом виде, называют в числе вероятных кандидатов на получение Нобелевской премии по физиологии и медицине.
Артемизинин стал и до сих пор остается самым популярным противомалярийным препаратом, но его будущее под вопросом из-за прогрессирующий в Юго-Восточной Азии устойчивости к нему основного тамошнего штамма возбудителя Plasmodium falciparum. Чтобы бороться с такой устойчивостью, очень важно понять ее механизм.
Год назад было показано, что устойчивость вызывают мутации в гене, кодирующем белок под названием «пропеллер K13». Этот белок получил свое название за внешний вид и за то, что кодирующий его ген расположен на 13-й хромосоме. Впоследствии мутации в этом гене были найдены у многих устойчивых к артемизинину возбудителей из Юго-Восточной Азии. Исчерпывающие доказательства связи мутаций в белке K13 были получены с использованием технологии редактирования геномов. Эта технология основывается на сборке по кирпичикам белков, узнающих и разрезающих ДНК в определенном месте. Один кирпичик узнает совсем короткую последовательность, но несколько кирпичиков, собранных вместе, узнают более длинную последовательность, составленную из коротких последовательностей в определенном порядке. Исправление мутации в гене K13 таким методом приводило к восстановлению чувствительности к лекарству, а введение определенных мутаций в тот же ген – к развитию устойчивости.
Наконец, в статье, опубликованной 11 декабря в журнале Science, был выяснен механизм такой устойчивости. Для этого были проанализированы матричные РНК паразитов 1043 пациентов из Юго-Восточной Азии (устойчивых к артемизинину) и Африки (неустойчивых). Набор короткоживущих матричных ДНК в клетке отражает активность генов в этой клетке, изучая его, можно делать выводы о внутриклеточных процессах, происходящих в данный момент. Оказалось, что у мутантных плазмодиев более активны гены белков, вовлеченных в сворачивание и ремонт белков, и менее активны гены белков, отвечающих за репликацию ДНК. Репликация ДНК – это один из основных процессов клеточного деления, поскольку каждой дочерней клетке должна достаться своя копия материнской ДНК. Получается, что мутантный плазмодий растет медленнее, больше времени проводит на неполовозрелой стадии развития, зато у него есть время исправить повреждения белков, вызванных лекарством. Этот механизм прекрасно объясняет неконкурентоспособность мутантного плазмодия в Африке: медленный рост и замедленное развитие невыгодны при жесткой конкуренции.
