Клиническое испытание в Мали показало, что моноклональные антитела, вводимые внутривенно, предотвращают заражение малярийным плазмодием.
Новый способ предотвращения малярии, который показал себя многообещающим в испытании на добровольцах в США в прошлом году, теперь продемонстрировал свою эффективность в реальной ситуации в Африке. Исследование, результаты которого опубликовал The New England Journal of Medicine, выявило, что одна доза лабораторных моноклональных антител может защитить реципиентов от заражения на срок до полугода во время интенсивного сезона малярии в Мали.
Потребность в новых средствах защиты от малярии велика: в 2020 году малярией заразился примерно 241 миллион человек, погибли от нее 627 000 человек, что на 12 % больше, чем в 2019 году. Около двух третей смертей приходится на детей младше пяти лет, живущих в Африке. Возбудитель малярии выработал устойчивость ко многим лекарствам, а распространяющие его комары приспособились противостоять ряду инсектицидов. В прошлом году Всемирной организацией здравоохранения была одобрена вакцина от малярии, разработанная компанией GSK, но она обеспечивает лишь частичную защиту; другая вакцина, созданная в Оксфордском университете, еще проходит испытания.
Моноклональные антитела — лабораторные версии природного иммунного белка, которые могут воздействовать на малярийного плазмодия (Plasmodium falciparum), — потенциальное новое средство защиты, которое можно использовать в том числе для детей и беременных женщин. Моноклональные антитела дороги в производстве, что заставляет ряд ученых скептически относиться к перспективам нового средства борьбы с малярией, за исключением, возможно, защиты путешественников из неэндемичных стран с высоким уровнем дохода. Но команда, стоящая за исследованием, работает над более простым способом введения защитных белков и надеется, что затраты снизятся.
Группа под руководством Роберта Седера (Robert Seder) из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США выделила исходное антитело, названное CIS43LS, из крови человека, получившего экспериментальную вакцину против малярии в ходе клинических испытаний. Оно связывается с белком, который расположен на клеточной мембране малярийного плазмодия, и предотвращает его вторжение в клетки печени. Исследователи модифицировали антитело, чтобы предотвратить его слишком быструю деградацию в организме человека, и массово произвели его в культурах клеток яичников китайского хомячка. Опубликованное в прошлом году исследование показало, что антитело, введенное внутривенно, предотвратило заражение у всех девяти добровольцев, преднамеренно подвергшихся воздействию плазмодия.
Теперь в клиническом испытании в Мали, проведенном учеными из Университета науки, техники и технологии в Бамако, 330 добровольцев получили внутривенно низкую или высокую дозу антитела или плацебо. Затем исследователи собирали их кровь и проверяли ее на наличие инфекции P. falciparum не реже, чем раз в две недели. В группе высоких доз в течение полугода заразились 18 % по сравнению с 36 % в группе низких доз и 78 % в группе плацебо. Анализируя время до заражения, после того как человек получил моноклональные препараты, ученые обнаружили, что высокая доза была эффективнее в предотвращении инфекции на 88 %, а низкая доза — на 75 % по сравнению с плацебо. Когда исследователи проанализировали общую долю участников, которые были инфицированы в каждой группе к концу шести месяцев, эффективность снизилась, но всё еще выглядела многообещающе. Более высокая доза антитела была эффективнее на 77 %, а более низкая доза — на 54 % по сравнению с плацебо.
Специалист по иммунологии малярии и вакцинологии Фейт Осьер (Faith Osier) из Имперского колледжа в Лондоне называет вышедшую статью «чрезвычайно захватывающей». Тем не менее у нее есть целый ряд сомнений относительно нового средства. Среди них то, что уровень заражения в исследовании мог быть выше, чем сообщается в статье, потому что команда использовала так называемый метод толстого мазка крови для обнаружения плазмодия, который менее чувствителен, чем тестирование полимеразной цепной реакции (ПЦР). Авторы исследования на это отвечают, что сейчас они проводят ПЦР-анализ архивных образцов. Осьер и другие также отмечают, что исследователи измеряли уровень инфицирования, а не клиническое заболевание, что было бы более значимым. «Предотвращает ли [новое средство] прогрессирование до клинической формы малярии?» — интересуется Осьер.
Скептики отмечают, что даже если моноклональные антитела, вводимые внутривенно, действительно хорошо предотвращают заболевание, у них есть недостатки — особенно затраты. «Сколько стоит сделать моноклональное антитело? Будет ли себестоимость производства становиться всё дешевле и дешевле по мере того, как количество антител, которые мы производим, будет становиться всё больше и больше?» — спрашивает Майрон Коэн (Myron Cohen), специалист по инфекционным заболеваниям из Университета Северной Каролины, который помог разработать моноклональные антитела против ВИЧ и SARS-CoV-2. Внутривенное вливание также является длительной процедурой, плохо подходящей для целевой группы — маленьких детей. «Не существует пятилетнего ребенка, который просто расслабится и позволит вам вливать что-то в течение получаса», — говорит Осьер.
Роберт Седер надеется, что новое клиническое испытание развеет эти опасения. Его лаборатория уже разработала другое антитело, L9LS, нацеленное на ту же область белка, но в три раза более мощное, чем CIS43LS. В исследовании с участием взрослых в США, опубликованном в августе, L9LS предотвратил инфекцию у четырех из пяти добровольцев при подкожном введении, что намного быстрее и менее обременительно по сравнению с внутривенным введением. И, согласно расчетам, доза этого антитела, достаточная для защиты младенца, может стоить всего пять долларов.
Фото: Safiatou Doumbo
В новом испытании, которое уже начато в Мали, подкожные инъекции L9LS делаются детям в возрасте от 6 до 10 лет. В исследовании будет учитываться проявление симптомов болезни, а не только факт заражения. Аналогичное исследование L9LS у детей в возрасте от 5 месяцев до 5 лет проводится в Кении. Что касается стоимости, Роберт Седер надеется, что повышение эффективности в конечном итоге сделает эти белки доступными для использования по всей Африке — примерно на уровне стоимости вакцин против малярии. Седер уже разрабатывает третье моноклональное антитело, которое, по его словам, будет еще более мощным.
Важно отметить, что область белка, на которую нацелены антитела, очень мало различается у разных штаммов малярийного плазмодия, что позволяет предположить, что мутации возникают редко. Это значительно снижает шансы на возникновение устойчивости к антителам. Исследователь малярии из Лондонской школы гигиены и тропической медицины Брайан Гринвуд видит место для моноклональных антител в борьбе с малярией, по крайней мере, в краткосрочной и среднесрочной перспективе. «Вакцина, дающая высокий уровень защиты на несколько лет, была бы более перспективной, — говорит он. — Но ее пока не существует. До появления такой вакцины моноклональные препараты являются потенциально очень ценным новым инструментом».
