В США зафиксирован случай, когда женщина, страдавшая от редкого генетического заболевания, достигнув возраста в тридцать с лишним лет, неожиданно избавилась от всех его симптомов. Исследование показало, что причиной этого стала хромосомная перестройка в стволовых клетках.
В 1964 году The New England Journal of Medicine описал болезнь девятилетней девочки, страдавшей от повторяющихся бактериальных инфекций. Врачи обнаружили, что в ее крови крайне низок уровень лейкоцитов, играющих важную роль в иммунном ответе на инфекции. В 2003 году генетик Джордж Диас смог установить, что причина болезни – мутация в гене CXCR4, который находится во второй хромосоме и кодирует один из белков клеточной поверхности. Этот белок иммунные клетки используют, чтобы распознавать химические посредники, так называемые хемокины. В геноме больного человека одна нормальная копия гена CXCR4, а вторая – дефектная. Это вызывает повышенную активность соответствующего белка. В результате лейкоциты, по словам иммунолога Филиппа Мерфи из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний, «застревают» в костном мозге вместо того, чтобы выходить в кровоток.
По своим основным проявлениям болезнь получила название WHIM-синдром (warts – бородавки, hypogammaglobulinemia – гипогаммаглобулинемия, infections – инфекции, myelokathexis – миелокахексия). В мире ею болеет лишь около 80 человек. Она, обычно, не угрожает жизни, но у больных могут развиваться рубцы в легких, потеря слуха и другие проблемы, связанные с частыми инфекциями. К тому повышенная чувствительность этих больных к вирусу папилломы человека приводит к образованию бородавок, которые иногда превращаются в злокачественные опухоли. Чтобы облегчить состояние пациентов, применяют иммуноглобулин, который снижает частоту бактериальных инфекций. Также применяют гранулоцитарный колониестимулирующий фактор – белок, который заставляет активнее образовываться гранулоциты (один из видов лейкоцитов). Еще для терапии пытаются использовать плериксафор – вещество, служащее антагонистом того белка, который проявляет гиперактивность при WHIM-синдроме. Но этот метод сейчас находится только на стадии клинических испытаний.
Недавно та самая женщина, которая была первой в истории пациенткой с WHIM-синдромом, обратилась к врачам с просьбой узнать, не унаследовали ли ее заболевания дочери. Сейчас женщине 59 лет, дочерям немного за 20. У обеих дочерей генетический анализ определил наличие мутации в гене CXCR4. Присутствуют у них и внешние проявления WHIM-синдрома. Однако врачи с удивлением заметили, что никаких признаков болезни нет у их матери. На вопрос о самочувствии она ответила, что чувствует себе вполне хорошо.
Филипп Мерфи и его коллеги, обнаружившие это, крайне заинтересовались случившимся. Женщина рассказала ученым, что все проявления болезни постепенно исчезли, когда она стала старше 35 лет. Исследование показало, что лейкоциты женщины уже не содержат дефектный ген CXCR4, хотя в других типах клеток он по-прежнему присутствует. Рассмотрев хромосомы из лейкоцитов, медики обнаружили аномалию: одна копия второй хромосомы в них была примерно на 15 % короче, другой копии. Полное секвенирование генома показало, что в хромосоме произошла перестановка ряда участков, а часть, которая включала неисправный ген CXCR4 и 163 других гена, была и вовсе утрачена.
Объясняется такое изменение хромотрипсисом – пока еще малоизученным явлением, которое впервые обнаружили всего четыре года назад у страдающего лейкемией пациента. При хромотрипсисе в небольшой области генома, как правило, в одной или двух хромосомах, одномоментно происходит множество перестроек. Хромосома фрагментируется, затем ее участки собираются вновь, но порядок их следования меняется, а некоторые из них вовсе разрушаются. Если нарушений оказывается слишком много, клетка гибнет, в более редких случаях она выживает. Хромотрипсис наблюдается при раке или врожденных заболеваниях. Согласно последним исследованиям, хромотрипсис можно обнаружить в 25 % случаев опухолей кости, и в 2-3 % случаев рака в целом.
У женщины с WHIM-синдромом хромотрипсис произошел в стволовых клетках, из которых при дифференциации образуются лейкоциты. Затем клетки без дефектного гена вытеснили клетки с прежним вариантом генома и обеспечили нормальную работу иммунной системы. Чтобы подтвердить это, сотрудники Национального института аллергии и инфекционных заболеваний провели эксперимент. Они подсаживали мышам стволовые клетки трех типов. В одних клетках было две нормальных копии гена CXCR4, в других – одна нормальная, а вторая дефектная, в клетках третьего типа содержалась нормальная копия, а вторая отсутствовала вовсе. Оказалось, что в организме мышей лучше всего приживались именно клетки третьего типа. Об этом эксперименте и о необычной судьбе пациентки рассказывается в статье, опубликованной журналом Cell.
Филипп Мерфи предполагает, что, если проверить случаи других пациентов с редкими наследственными заболеваниями, которым спонтанно стало лучше, вполне может выясниться, что причиной этого стал хромотрипсис. Ученые предполагают, что обнаруженное явление может быть перспективным для лечения генетических заболеваний, связанных с клетками крови. Гемопоэтические стволовые клетки – предшественники всех других клеток крови – быстро делятся, когда пациент получит клетки с исправленной генной аномалией, они смогут вытеснить прежние клетки, что приведет к избавлению от болезни.
