Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) одобрило применение генной терапии для лечения острого лимфобластного лейкоза. Это первый случай, когда метод, связанный с модификацией генома, войдет в клиническую практику США.
Терапевтический метод, получивший коммерческое название Kymriah (ранее известен как tisagenlecleucel), разработан крупной фармацевтической компанией Novartis. Он основан на применении Т-лимфоцитов с химерными антигенными рецепторами (chimaeric antigen receptor, CAR). Общее название подобных методов лечения – CAR T-терапия.
У больного лейкозом берутся его собственные Т-лимфоциты, они замораживаются и доставляются в исследовательский центр Novartis в Нью-Джерси. Там, в лаборатории, при помощи специально созданного вируса Т-клеткам передается ген определенного белка – поверхностного рецептора клетки. Данный белок способен избирательно связываться с антигенами – белками раковых клеток.
Таким образом, Т-лимфоциты, вернувшись в организм пациента, уже обучены распознавать и уничтожать раковые клетки. В случае острого лимфобластного лейкоза такими клетками становятся безудержно размножающиеся B-лимфоциты, а мишенью для химерного антигенного рецептора – их поверхностный белок CD19. Фактически, врачи, возвращая генетически модифицированные T-клетки в организм пациента, «обучают» его собственную иммунную систему бороться с лейкозом. От забора Т-клеток у пациента до их возвращения будет проходить 22 дня.
Модифицированные Т-клетки уничтожают все B-клетки, поэтому пациент, к сожалению, не только избавится от лейкоза, но и утратит способность вырабатывать антитела к другим антигенам (за эту способность во многом отвечают именно B-клетки). Поэтому ему затем придется каждые несколько месяцев получать инъекции донорских антител для поддержки своего иммунитета. Это хлопотно, но лучше, чем тяжелая форма лейкемии.
Первое исследование химерных антигенных рецепторов было проведено 26 лет назад – в 1991 году – учеными из Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Тогда их использование было недостаточно эффективным для борьбы с лейкозом. Но за прошедшее время метод многократно улучшили. Исследования показывают, что терапия с использованием CAR Т-клеток может давать длительные ремиссии в тех случаях, когда другие способы лечения оказываются бессильны. В клиническом испытании, начавшемся в 2015 году, ремиссия в течение трех месяцев наблюдалась у 82,5% из 63 пациентов. Через полгода доля выживших составляла 89 %, через год – 79 %. Напомним, что модифицированные лимфоциты применялись только в тех случаях, когда химиотерапия не работала или после нее возникали рецидивы.
В середине июля этого года совет внешних экспертов, собранных FDA, высоко оценил химерные антигенные рецепторы и единогласно высказался за одобрение нового метода. Педиатр-онколог Малькольм Смит (Malcolm Smith) назвал его «большим шагом вперед» и «провозвестником новой эры». Онколог из Национальной детской больницы в Коламбусе Тимоти Крип (Timothy Cripe) сказал, что это одна из самых захватывающих вещей, которые он видел в жизни.
Kymriah планируется применять при B-лимфоцитном остром лейкозе у пациентов младше 25 лет, при лечении которых оказалась неэффективной химиотерапия. Отметим, что на долю B-лимфоцитов приходится более 80 % всех случаев острого лимфобластного лейкоза, а наибольшее число случаев этого заболевания приходится на детский возраст. Согласно оценкам Национального института рака США, в стране ежегодно появляется около 3100 больных острым лимфобластным лейкозом в возрасте 20 лет и младше, примерно у 600 заболевание дает рецидив после химиотерапии и во многих случаях остается неизлечимым.
Правда, стоимость лечения Kymriah составляет 475 тысяч долларов только за саму процедуру по генетической модификации клеток, без учета оплаты работы врачей и других расходов. И это еще сравнительно удачный вариант. По предварительным прогнозам ожидалось, что она составит 600 – 750 тысяч. Конечно, цена лекарств и медицинских процедур, как правило, с течением времени снижается, но вряд ли даже за следующие 26 лет стоимость Kymriah упадет настолько значительно, чтобы сделать этот метод широко доступным. Novartis создал фонд для пациентов, медицинская страховка которых не оплачивает такое лечение, а также обещает не брать плату, если терапия для данного пациента не окажется эффективной по прошествии месяца.
Основатель организации «Пациенты за доступные лекарства» Дэвид Митчелл уже назвал сумму в 475 тысяч долларов чрезмерной и напомнил, что федеральное правительство потратило 200 миллионов долларов на первоначальные исследования по терапии CAR T-лимфоцитами до того, как Novartis приобрел права на эту методику. Недавно активисты встретились с представителями компании для обсуждения «справедливой цены» лечения.
Novartis вряд ли рассчитывает получить от нового метода сверхприбыли. Слишком мало число пациентов в год, для которых он будет применяться. Скорее компания заинтересована в первом официально разрешении генной терапии в США как таковом, что в дальнейшем должно проложить дорогу генным методам лечения других болезней. Чтобы упрочить позиции генной терапии в глазах регулирующих органов (а мнение FDA, пусть неофициально, будут учитывать и аналогичные организации в странах Европы), нужны статистические данные о долговременной безопасности этого метода. Более того, давая зеленый свет новому методу, FDA обязало Novartis собирать такие данные.
Но, если даже финансовую нагрузку на пациентов, которых будут лечить методом Kymriah, удастся смягчить при помощи специальных мер, стоит задуматься и о ближайшим будущем. После генной терапии лейкоза придут сходные методы лечения других тяжелых болезней. Их испытания ведутся уже сейчас. И они тоже не будут дешевыми. Как сделать их доступными для пациентов?
Возможно, широкое распространение генной терапии повлечет изменение в сфере медицинского страхования. Например, могут появиться варианты страховок, которые не будут оплачивать лечение частых, но легких недомоганий, вроде простуды, гастрита, несложного перелома кости – всего, что пациент в состоянии оплатить сам. Зато они будут действовать при маловероятных, но тяжелых заболеваниях с дорогостоящим лечением.
Другим подводным камнем на пути CAR T-терапии явлется острая воспалительная реакция, известная как «цитокиновый шторм». При активизации Т-лимфоцитов ими выделяются цитокины – сигнальные вещества, которые активируют другие клетки иммунной системы, способные убивать чужеродные клетки. При этом у больного поднимается температура, возникает лихорадка, может резко упасть давление и даже развиться отек легких.
Представители Novartis, однако, утверждают, что опытные врачи в состоянии справиться с этой проблемой. Также у некоторых больных в ходе лечения наблюдались неврологические расстройства: судорожные припадки и галлюцинации, но они носили временный характер. На данный момент FDA разрешило применять метод Kymriah для пациентов только в тех больницах, где есть достаточно квалифицированный персонал, чтобы оказать своевременную помощь при «цитокиновом шторме». В течение месяца Novartis намерен сделать свой метод доступным в 20 больницах на территории США, позднее их число планируют увеличить до 32.
