Издательство «Бомбора» представляет книгу Билла Салливана «Познакомьтесь с собой. Как гены, микробы и нейроны делают нас теми, кто мы есть» (перевод Евгения Поникарова).
Каждый из нас задумывался о том, почему поступает тем или иным образом — иногда с восторгом, чаще с досадой. Долгое время никто не знал ответа на эти вопросы, но сейчас наука готова рассказать нам, почему мы любим одни блюда и терпеть не можем другие, как выбираем друзей и партнеров, почему испытываем те или иные чувства.
Билл Салливан — специалист по генетике и микробиологии, а еще заядлый любитель поп-культуры. С научной точностью, юмором и отсылками к культовым фильмам и сериалам он рассказывает о вещах, которые делают нас собой: о генах, микробах и нейронах и о том, как малое и незаметное управляет нами.
Предлагаем прочитать фрагмент главы «Познакомьтесь со своим настроением».
Почему вы вечно унылы и подавлены
Все люди время от времени впадают в хандру, однако клиническая депрессия выходит за рамки обычного уныния. Она появляется, когда человек из-за непрекращающихся страданий доходит до точки ангедонии — потери интереса к деятельности, которая обычно приносит радость[1]. Серьезность такого расстройства подчеркивает то, что люди с депрессией не получают удовольствия даже от еды и секса, а если и получают, то душевный подъем мимолетен и они быстро возвращаются к несчастному состоянию.
По оценкам Всемирной организации здравоохранения, в мире депрессией страдают 300 миллионов человек, причем 800 тысяч ежегодно совершают самоубийство. Если бы мы сумели идентифицировать гены, связанные с депрессией (или, наоборот, узнать, какие гены связаны со счастьем), это привело бы к созданию новых лекарств, помогающих позитивно влиять на настроение. Поиск факторов, меняющих цвет нашего кольца настроения, подобен генетической золотой лихорадке. Однако найти горшок с золотом у подножия радуги оказалось труднее, чем ожидалось...
После десятилетий изучения последовательностей генома стало ясно, что многие заболевания и формы поведения слишком сложны, чтобы их можно было объяснить одним геном. Существуют исключения: например, определенные вариации генов для болезни Гентингтона (прогрессирующее ухудшение когнитивных процессов и памяти, потеря контроля над движениями) или муковисцидоза фактически гарантируют развитие этих заболеваний. Однако у депрессии единого гена нет.
И всё же имеются убедительные доказательства того, что определенный генетический компонент в депрессии присутствует. Известно, что депрессия — наследственное расстройство. Да, именно так: исследования однояйцевых и разнояйцевых близнецов показали, что примерно на 37 % депрессия — штука наследственная. Но только на 37 %: остальные 63 % берутся откуда-то еще (чаще всего определяются окружающей средой). И еще можно сказать, что депрессия полигенна, то есть вызывается многими генами.
Поиск генов депрессии похож на поиск иголки в стоге сена. Стратегия тут простая: нужно сравнить последовательность ДНК у большого числа людей с депрессией с последовательностью ДНК у большого числа людей без депрессии. Звучит просто — и, оказывается, у нас есть чудесный метод, который называется полногеномным поиском ассоциаций (GWAS): компьютеры сравнивают последовательности ДНК у тысяч разных людей. Проблема в том, что в последовательности ДНК любых двух индивидуумов — у вас и вашего соседа, например, — прорва различий, и в основном они не имеют ни малейшего отношения к депрессии. Нужно найти способ выделить сигнал (генетические различия, связанные с депрессией) из шума других сигналов (генетических различий, не связанных с депрессией).
Несмотря на перспективность GWAS, первые несколько исследований ничего не принесли. Этак можно впасть в депрессию от того, что вся эта фантастическая технология не способна обнаружить гены депрессии! Однако в 2015 году генетик Джонатан Флинт из Оксфордского университета предложил идею, как лучше настроить GWAS , чтобы выделить сигнал из общего шума. Флинт понимал, что депрессия — сложное расстройство и что есть различие в степенях: одни случаи бывают слабыми и происходят время от времени, в то время как другие — постоянны и разрушительны. Он решил сосредоточиться на генетическом сравнении людей, которые страдают рецидивирующей тяжелой депрессией. Чтобы минимизировать шум других, не относящихся к делу генетических вариаций, он решил изучить исключительно женщин народности хань (основная в Китае).
Изучив ДНК примерно 5300 китаянок с сильной депрессией и сравнив ее с ДНК 5300 их соотечественниц из контрольной группы (не имевших депрессии), Флинт и его группа идентифицировали два варианта генов, связанных с этим расстройством. Один вариант — в гене LHPP, он кодирует фермент, функции которого еще предстоит установить. Другой вариант — в гене SIRT1, где соответствующий белок вовлечен в работу важных клеточных органов — митохондрий. Митохондрии — это «электростанции» клетки: они производят молекулы вещества, хранящего и переносящего энергию в клетках, —аденозинтрифосфата (или аденозинтрифосфорная кислота, АТФ). Мутации в SIRT1 могут объяснить, почему люди с депрессией часто страдают апатией и кажутся заторможенными, однако ученым еще предстоит потрудиться, чтобы выяснить, как эти варианты генов влияют на депрессию. Следует также отметить, что эти два варианта генов — LHPP и SIRT1 — нечасто встречаются у европейцев, а поэтому у других наций депрессия может возникать «по милости» других генов.
Взяв в качестве основы работы Флинта, в 2017 году ученые занялись изучением людей с сильной депрессией в рамках ограниченного генофонда в одной изолированной деревушке в Нидерландах. Исследователи обнаружили новый вариант гена NKPD1, который, как позднее было замечено, имел также варианты у людей с депрессией и за пределами этой деревни. Такой дефект гена может привести к изменению уровня сфинголипидов, служащих, помимо прочего, сигнальными молекулами для мозга. Любопытно, что два известных антидепрессанта подавляют синтез сфинголипидов.
Еще один способ выделить сигнал из шума — значительно увеличить размер выборки: чем больше людей с депрессией задействовано, тем больше уверенности в регулярно возникающих различиях. Компания 23andMe, занимающаяся геномом людей, приступает сейчас к изучению сложных расстройств, таких как депрессия. Сравнивая образцы ДНК разных людей из своей обширной библиотеки, специалисты компании открыли 15 новых участков ДНК, которые могут оказаться связанными с риском депрессии. Некоторые из этих генов, похоже, заслуживают внимания, поскольку один участвует в обучении и памяти, а другой — в росте нейронов.
Исторически массу внимания в качестве потенциальных источников депрессии привлекали несколько других генов. Большое количество работ связало депрессию с серотонином: предполагается, что несколько известных антидепрессантов вроде прозака и золофта воздействуют на серотониновую систему. Гены, кодирующие компоненты серотониновой системы, включая переносчики серотонина (5HTT/SLC6A4) и рецепторы (HTR2A), связаны с симптомами депрессии. Имеются также свидетельства, что важную роль в депрессии играет нейротрофический фактор мозга (BDNF). BDNF важен для развития нейронов в мозге; понижение его уровня наблюдалось и у животных, подверженных стрессу, и у людей с расстройствами настроения.
Параллельно с охотой на гены, которые лежат в основании депрессии, велась большая исследовательская работа, убедительно подтвердившая, что важными элементами при развитии депрессии являются стрессовые события в жизни. Это и неудивительно. Некоторые из самых крупных проблем: одиночество, безработица и стрессовые факторы в отношениях. Однако первое место занимают плохое обращение и чувство ненужности в детском возрасте. В своей примечательной работе 2003 года психолог Авшалом Каспи из Королевского колледжа показал, насколько важными могут быть взаимодействия генов и окружающей среды. Каспи и его коллеги обнаружили, что один из вариантов гена переносчика серотонина сильнее связан с депрессией, если человек страдал от неблагоприятных событий в жизни. Этот важный результат помогает объяснить, почему поиск гена был таким сложным: не у всех людей, имеющих вариант гена, связанный с депрессией, это ужасное состояние реально разовьется.
Изучение того, как окружающая среда может скорректировать гены в сторону депрессии, — новый рубеж в изучении настроения.
Как ваше детство формирует ваше настроение
Неблагоприятный детский опыт (НДО) может создать у человека уязвимость к триггерам депрессии на всю жизнь. Наука открывает многочисленные способы для этого, и общая черта здесь такова: НДО перепрограммирует гены, отвечающие за связи в мозге, увеличивая их чувствительность к стрессу. В работе 2017 года нейробиолог Кэтрин Пенья из больницы Маунт-Синай показала, что, когда мышат вскоре после рождения подвергали стрессу, у них снижался уровень фактора транскрипции OTX2. Задача этого фактора — включать и выключать генные сети; такие факторы выполняют свою работу в определенные моменты, при развитии или в ответ на определенное состояние внешней среды.
В эксперименте Пеньи вызванный стрессом недостаток OTX2 оказал серьезное и необратимое воздействие на то, как развивался мозг мышей, и сделал его (мозг) склонным к депрессии. Интересно, что уровни OTX2 нормализовались, когда мыши взрослели. Однако мозг был уже поврежден, и как только мышей подвергали стрессу во взрослом возрасте, они впадали в депрессию. Если же во взрослом возрасте второго стресса не было, животные оставались нормальными. Такие эксперименты показывают, что именно развитие мозга в младенчестве и детстве имеет критическое значение для того, чтобы люди лучше справлялись со стрессом в дальнейшей жизни.
Давно известно, что дети, с которыми плохо обращались, вырастают с повышенным риском заполучить проблемы со здоровьем, например, диабет II типа или сердечные заболевания, а также психологические проблемы, включая депрессию, наркоманию и суицид. Последствия детских бед могут сказываться еще долгое время после травматического воздействия, в некоторых случаях — даже после того, как дурное обращение было устранено и далее дети росли в благоприятной среде.
Эпигенетика дает биологическую основу призракам, оставшимся после детской травмы. Исследование нейробиолога Майкла Мини и генетика Моше Шиф а из Университета Макгилла в 2004 году впервые показало, что крысята у невнимательных матерей растут тревожными и у них активнее идет метилирование ДНК в гене под названием NR3C1. Этот ген кодирует глюкокортикоидный рецептор, удаляющий гормон стресса кортизол. Из-за того, что ген сильно метилируется, вырабатывается меньшее количество глюкокортикоидного рецептора и гормоны стресса не удаляются. В результате такое хроническое загрязнение гормонами стресса заставляет страдать и физически, и морально. У крысят, о которых заботились матери, ген для глюкокортикоидного рецептора метилируется редко, поэтому они нормально справляются со стрессом.
Похоже, что у людей происходит то же самое. Генетический анализ детей, с которыми плохо обращались и которые впоследствии имели суицидальные наклонности, также показал повышенное метилирование ДНК в их гене NR3C1. ДНК, взятая из образцов крови «недолюбленных» детей, также демонстрирует более высокий уровень метилирования в гене NR3C1. Если сравнить детдомовских сирот и детей, воспитываемых кровными родителями, в тысячах генов отмечаются существенные различия в закономерностях метилирования ДНК. Замеченные у сирот эпигенетические изменения были сконцентрированы в генах, регулирующих мозг и иммунную систему.
После работы Мини исследователи обнаружили дополнительные эпигенетические изменения у грызунов и людей, которые подвергались в детстве воздействию неблагоприятных факторов, при этом многие из них выявлены в генах, связанных с функциями мозга и управлением стрессом. Эти новаторские работы раскрывают, почему многие запущенные дети, с которыми плохо обращались, не могут просто «перешагнуть и забыть это», чему иногда наивно удивляются посторонние люди. НДО не просто треплет нервы, а отравляет ДНК жертв и портит генетический код разными способами, которые мы только еще начинаем понимать. Сейчас активно изучается возможность излечить эти шрамы на ДНК, а также компенсировать факторы, делающие некоторых детей более устойчивыми к НДО.
Еще более тревожным являются свидетельства, что некоторые эпигенетические изменения, происходящие при НДО, могут наследоваться, а это потенциально позволяет дурному обращению сказываться на протяжении нескольких поколений. Группа Мини обнаружила, что крысята от равнодушных матерей отличаются повышенным метилированием ДНК в генах, кодирующих рецепторы эстрогена, что ведет к пониженному уровню этих рецепторов во взрослом возрасте. Из-за сниженной способности обрабатывать эстроген самки не получали громкого и ясного сигнала о воспитании. Другими словами, ДНК «беспризорных» крыс была запрограммирована так, что они сами стали нерадивыми матерями.
Исследования также показали, что социально-экономическая среда, окружающая детей, может влиять на их эпигеномы, что дает биологическое оправдание для срочных инвестиций в бедные районы и школы. В 2017 году нейробиолог Дуглас Уильямсон из Университета Дьюка провел исследование, обнаружившее, что подростки из семей с низким социально-экономическим положением отличались повышенным метилированием ДНК в гене SLC6A4.
Вследствие пониженного уровня соответствующего серотонинового транспортера их мозг в процессе развития претерпевал изменения, приводившие к гиперактивному миндалевидному телу — области мозга, связанной с нашей реакцией на страх и угрозы. Когда дети росли в бедности, это порождало эпигенетические изменения, в результате которых миндалевидное тело застревало в состоянии перегрузки. Скорее всего, это объясняет, почему позднее у тинейджеров появлялись симптомы депрессии.
Помимо стрессовых событий, на развитие и функционирование генов могут также повлиять культурные особенности. Эта относительно новая область, называемая теорией двойной наследственности, изучает воздействие генов и культур друг на друга. Генетические вариации упомянутого переносчика серотонина (5HTT), по-видимому, по-разному влияют на настроение в зависимости от того, живет носитель в культуре, ценящей индивидуализм (как в Северной Америке) или коллективизм (как в Восточной Азии). Вариант 5HTT, связанный с депрессией, гораздо более распространен в Восточной Азии, чем в Северной Америке, но при этом серьезные депрессии в Америке развиваются чаще.
Чем можно объяснить такое несоответствие? Возможно, другими генами или разницей в диагностике. Однако некоторые специалисты приписывают это различие культуре. Предполагается, что мутантный вариант 5HTT необязательно предрасполагает людей к депрессии, но заставляет их увеличить чувствительность и к положительному, и к отрицательному опыту, особенно социальному. Обладая повышенной чувствительностью к социальному взаимодействию, носители 5HTT, живущие в коллективистских обществах, которые дают больше социальной поддержки и не оставляют человека в одиночестве, могут оказаться лучше защищенными от депрессии. Если у детей с депрессивным вариантом гена 5HTT есть какой-то наставник в жизни, они значительно меньше подвержены депрессии; с другой стороны, дети с тем же вариантом гена, но испытавшие на себе, что такое быть изгоями, демонстрируют наивысший уровень депрессии.
При депрессии гены явно важны. Однако важна и среда, особенно в детстве. Если обеспечить детям надежную систему социальной поддержки, то это обещает свести к минимуму развитие сильных депрессий во взрослом возрасте — даже у тех, кто генетически к этому предрасположен.
