К тому времени, когда у человека проявляются симптомы болезни Паркинсона, нейроны в той части его мозга, которая отвечает за движение, уже незаметно погибают. Чтобы узнать, как разворачивается этот процесс, выявить тревожные признаки и протестировать методы лечения, исследователи давно хотели получить животную модель ранних стадий заболевания. На недавней конференции в Гонконге такой кандидат был продемонстрирован — генетически модифицированные игрунки (Callithrix jacchus), миниатюрные представители отряда приматов.
Животные, которых нейробиолог Хидеюки Окано из Университета Кейо и его коллеги создали с использованием мутировавшего белка, по-видимому, вызывающего болезнь Паркинсона у некоторых людей, точно воспроизводят начало и развитие болезни. Они позволили команде Окано определить, что может быть ранним прогностическим признаком заболевания при визуализации мозга.
Считается, что болезнь Паркинсона, которой страдают около 8,5 миллиона человек, вызвана сочетанием генетических факторов и факторов окружающей среды, таких как воздействие токсичных химических веществ. Она начинается, когда погибают нейроны, вырабатывающие нейромедиатор дофамин в черной субстанции, области мозга, контролирующей движение. Ранние симптомы включают тремор, ригидность мышц и неуверенные движения. Позднее заболевание может повлиять на когнитивные функции и привести к деменции. Исследователи полагают, что одной из причин гибели нейронов могут быть аномальные версии белка под названием альфа-синуклеин, которые неправильно сворачиваются и образуют токсичные скопления в мозге за годы до появления симптомов.
Животные модели заболевания существуют, но они не имитируют ее постепенное развитие. Вместо этого в большинстве случаев используют химические вещества для разрушения нейронов у крыс или обезьян, воспроизводя поздние стадии заболевания, когда повреждение мозга уже нанесено. Чтобы смоделировать более ранние стадии, команда Окано использовала вирус для доставки варианта гена, который производит мутированный белок альфа-синуклеин, в эмбрионы игрунок. Быстрое взросление игрунок по сравнению с другими обезьянами позволяет наиболее эффективно отслеживать прогрессирующее заболевание. Команда имплантировала модифицированные эмбрионы суррогатным матерям для получения трансгенных животных.
Позитронно-эмиссионная томография показала прогрессирующую потерю нейронов, продуцирующих дофамин. С возрастом у игрунок начали проявляться тремор, снижение физической активности и неуверенные движения, наблюдаемые у людей с болезнью Паркинсона. Состояние игрунок улучшилось после приема леводопы, лекарства от Паркинсона. У животных даже развилось расстройство поведения (тремор конечностей, вскрикивание) в фазе быстрого сна, что является ранним признаком болезни Паркинсона.
В поисках ранних аномалий головного мозга команда Окано использовала функциональную магнитно-резонансную томографию для измерения интенсивности кровотока в мозге, указывающей на активность нейронов. Трансгенные игрунки еще до появления симптомов показали необычно высокую активность в мостовом ядре (pontine nucleus), еще одной части мозга, участвующей в моторном контроле. Кроме того, исследователи обнаружили, что у людей с расстройством поведения в фазе быстрого сна также повышена активность мостового ядра. По мнению Хидеюки Окано, эта активность «может быть доклиническим биомаркером болезни Паркинсона».
Все-таки обезьяны не могут служить идеальной моделью человеческого заболевания. Вирус, который доставил мутантный ген альфа-синуклеина, возможно, случайным образом вставил несколько копий гена в хромосому игрунки. Эти изменения, не наблюдаемые при заболеваниях человека, могут исказить результаты испытаний эффективности потенциальных терапевтических средств. Но на данный момент это лучшее, что можно предложить. Хидеюки Окано и его коллеги готовят статью с подробным описанием исследования.
На той же конференции нейробиолог Гопин Фэн из Массачусетского технологического института сообщил о своих усилиях по созданию животных, демонстрирующих редкий тип аутизма, называемый синдром Фелан — МакДермид, вызванный мутацией гена SHANK3. После того, как Гопин Фэн и его коллеги редактировали этот ген, у животных развились социальные и когнитивные симптомы, которые улучшились после генной терапии, направленной на повторное введение гена. Компания Jaguar Gene Therapy из Иллинойса начнет в этом году первую фазу испытаний этого подхода на взрослых пациентах с синдромом Фелан — МакДермид.
