Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения Великобритании (MHRA) официально одобрило применение в стране первого метода терапии, основанного на технологии редактирования генома CRISPR. «Это знаковое одобрение, которое открывает двери для дальнейшего применения терапии CRISPR в будущем лечения многих генетических заболеваний», — говорит генетик из Оксфордского университета Кей Дэвис.
Терапевтический метод получил название Casgevy. Он предназначен для лечения двух генетических болезней крови: серповидноклеточной анемии и бета-талассемии. Метод высокоэффективен, но существенным недостатком остается его высокая стоимость.
Бета-талассемия – генетическое заболевание крови, вызываемое мутациями в гене, кодирующем одну из частей гемоглобина. Когда мутации оказываются в обеих копиях гена, болезнь может протекать очень тяжело. Лечения как такового не существует, только переливание крови и пересадка костного мозга, если удастся найти донора. Медикаментозное лечение направлено на то, чтобы снизить токсичность свободного железа, которое у здоровых людей находится в связанном состоянии в молекуле гемоглобина. Выживают больные с мутациями, из-за которых полностью прекращается синтез гемоглобина, благодаря эмбриональному гемоглобину — это другая, менее эффективная разновидность, которую кодирует другой ген. У здоровых людей уровень ее синтеза быстро падает после рождения, хотя и не до нуля.
Серповидноклеточная анемия тоже вызывается мутацией в гене, кодирующем одну из субчастиц молекулы гемоглобина. Она приводит к изменению формы белковой молекулы в красных клетках крови (вместо гемоглобина A появляется гемоглобин S). Эритроциты с дефектным гемоглобином имеют характерную серповидную форму, тогда как нормальные эритроциты имеют форму диска с вогнутой сердцевиной. Серповидные эритроциты чаще обычных разрушаются, что влечет постоянную анемию, так как из-за гибели эритроцитов ткани недополучают кислород. К тому же такие эритроциты менее пластичны и хуже способны проходить через узкие капилляры. Частая закупорка капилляров у больных приводит к различным нарушениям, появлению тромбоза в печени и селезенке, артриту, язвам на ногах, к тому же для них всегда характерна анемия и постоянная усталость. В некоторых случаях закупорка капилляров сетчатки глаза может привести к слепоте. Единственной формой непаллиативного лечения для таких больных до последнего времени была пересадка донорского костного мозга, но не для всех из них удается найти подходящего донора, к тому же трансплантация требует пожизненного применения препаратов, снижающих иммунитет.
В Великобритании насчитывается около 15 тысяч человек, страдающих серповидноклеточной анемией, и около тысячи пациентов с бета-талассемией. Поскольку как бета-талассемия, так и серповидноклеточная анемия относятся к моногенным заболеваниям, то есть вызваны мутацией в одном единственном гене, они давно рассматриваются как перспективные мишени для генной терапии. Метод Casgevy изначально разрабатывался для борьбы с серповидноклеточной анемией, а позже выяснилось, что он эффективен и при бета-талассемии.
Разработчиками Casgevy стали компании Vertex Pharmaceuticals (США) и CRISPR Therapeutics (Швейцария). У пациентов извлекают кроветворные клетки костного мозга и в условиях лаборатории подвергают их редактированию генома методом CRISPR/Cas9. Инструментом редактирования генов служит молекула РНК, которая находит нужный участок ДНК клетки, и фермент Cas9, разрезающий цепочку ДНК. В данном случае мишенью оказывается ген BCL11A, который отвечает за то, чтобы прекратить выработку эмбрионального гемоглобина после рождения человека. Отключение гена BCL11A приводит к тому, что в организме вновь начинает синтезироваться эмбриональный гемоглобин, а он не несет в себе тех отклонений, что взрослый гемоглобин у людей с серповидноклеточной анемией или пациентов с β-талассемией.
Затем клетки с отредактированным геномом должны быть возвращены в организм пациента при помощи инъекции. Перед этим пациент должен пройти курс лечения, который подготавливает костный мозг к приему отредактированных клеток. После введения клетки дают начало эритроцитам, содержащим эмбриональный гемоглобин. Через некоторое время это облегчает симптомы болезней за счет улучшения снабжения тканей кислородом. «Пациентам, возможно, придется провести как минимум месяц в больничном учреждении, пока обработанные клетки поселятся в костном мозге и начнут вырабатывать эритроциты со стабильной формой гемоглобина», — говорится в пресс-релизе MHRA.
Клинические испытания метода продолжаются В испытании эффективности Casgevy при серповидноклеточной анемии задействовано 45 человек, 29 из них получили генную терапию достаточно давно, чтобы можно было подвести промежуточные результаты. Как сообщается, у 28 из 29 пациентов как минимум в течение года не было изнурительных приступов боли. При клиническом испытании с участием пациентов с бета-талассемией у 39 из 42 пациентов в течение года или дольше не возникало необходимости в переливании крови. У остальных трех человек потребность в донорской крови снизилась более чем на 70 %.
Участники испытаний, ощутили ряд побочных эффектов, включая тошноту, усталость, лихорадку и повышенный риск инфекции, но никаких серьезных проблем с безопасностью выявлено не было. MHRA и производители следят за безопасностью технологии и обязуются публиковать дальнейшие результаты.
Одна из проблем, связанных с этим подходом, заключается в том, что CRISPR иногда может производить непреднамеренные генетические модификации с неизвестными побочными эффектами. Поэтому генетик генетик Дэвид Руэда из Имперского колледжа в Лондоне говорит, что желательно увидеть результаты полногеномного секвенирования подвергнутых редактированию клеток, прежде чем делать окончательные выводы. Но и он признает, что появление Casgevy вселяет в него осторожный оптимизм.
В данный момент Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США рассматривает возможность одобрения Casgevy для лечения серповидноклеточной анемии. Европейское агентство лекарственных средств также оценивает новые методы лечения обоих заболеваний.
Пока генная терапия болезней крови, вероятно, останется привилегией богатых стран с развитыми системами здравоохранения. «Это лечение не может быть легко масштабировано, чтобы обеспечить возможность применения в странах с низким и средним уровнем дохода, поскольку оно требует технологии получения стволовых клеток крови пациента, доставки генетического редактора в эти стволовые клетки, а затем повторной инъекции этих клеток, — говорит генетик Саймон Уоддингтон из Университетского колледжа Лондона. — Это не готовое лекарство, которое можно легко вводить инъекциями или принимать в форме таблеток».
Еще сильнее ограничит число потенциальных пациентов высокая стоимость Casgevy. По оценкам, она составит около двух миллионов долларов. «В настоящее время мы не установили прейскурантную цену для Великобритании и сосредоточены на работе с органами здравоохранения, чтобы как можно быстрее обеспечить возмещение расходов и доступ для соответствующих критериям пациентов», — сообщил представитель Vertex.
