Онколитические вирусы показали успешный результат на поздней стадии клинических испытаний. Результаты лечения рака мочевого пузыря показывают, что после десятилетий неудач вирусы наконец смогли реализовать свой потенциал в борьбе с опухолями.
Уменьшение некоторых типов опухолей после заражения пациента вирусом врачи начали замечать еще в начале XX века. Первое описание разрушающего опухоли вируса как сознательно используемого метода терапии содержится в романе 1951 года «Остров Дракона» американского фантаста Джека Уильямсона (в этом же произведении впервые появился термин «генная инженерия»). Но уже в 1960-х годах не выдуманные писателями, а реальные врачи стали экспериментировать с вирусами, которые могли бы помочь борьбе с опухолями. Однако генетической инженерии тогда еще не было, поэтому ученые не могли создать модифицированные вирусы по своему желанию и были вынуждены искать подходящих кандидатов среди природных вирусов. На эту роль претендовали вирус полиомиелита, аденовирусы, вирусы Коксаки, эховирусы. Но применение естественных вирусов было делом сложным и не гарантировало успеха. Иногда развивалась неконтролируемая инфекция, опасная для жизни пациента. В других случаях мощный иммунный ответ организма подавлял вирус и не давал ему разделаться с опухолью. В результате онколитические вирусы не выдерживали конкуренции с химиотерапией и лучевой терапией ни по стоимости, ни по эффективности.
Одним из немногочисленных методов виротерапии опухолей, получившим одобрение для клинического применения, стал препарат RIGVIR (ECHO-7), созданный под руководством Айны Муциниеце в Латвии. В своих исследованиях 1960–1970-х годов в Институте микробиологии имени А. Кирхинштейна Латвийской академии наук Айна Муциниеце выделила разновидность эховирусов, которые не вызывали опасной инфекции, но оказывали онколитическое действие. В 2004 году Государственное агентство лекарственных средств Латвии официально зарегистрировало препарат RIGVIR для лечения меланомы. Но многие онкологи указывают, что до сих пор в ходе клинических испытаний не было получено достаточно убедительных подтверждений его эффективности. Более того, производителей препарата обвиняют в неэтичной рекламе, а американский онколог Дэвид Горски прямо называет производство RIGVIR шарлатанством. В начале 2017 года Ассоциация онкологов, Ассоциация химиотерапевтов и Ассоциация редких болезней Латвии, а также фармацевтический факультет Рижского университета имени Страдыня обратились в Министерство здравоохранения Латвии и Агентство лекарственных средств с просьбой исключить препарат RIGVIR из списка лекарств, компенсируемых государством, так как его эффективность не доказана. Но Министерство здравоохранения ответило, что RIGVIR останется в списке лекарственных средств и что соотношение риска и пользы при его применении оно оценивает как приемлемое.
Многие онколитические вирусы прекрасно работали в испытаниях на животных, иногда достигая 100 % эффективности. Но в лечении людей они оказывались не столь хороши. Только T-VEC, модифицированный вирус простого герпеса типа 1 (ВПГ1), нацеленный на позднюю меланому, показал себя достаточно хорошо, чтобы получить одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США. Но для большинства пациентов другие методы лечения меланомы действуют лучше. Еще три других онколитических вируса были одобрены в других странах, например, в Японии в 2021 году было одобрено лечение модифицированным вирусом глиомных опухолей головного мозга.
Вирусолог Мэри Хитт из Университета Альберты называет одну из причин неудач клинических испытаний. Сначала «все боялись, что они не будут безопасными». В результате, по ее словам, во многих исследованиях использовались ослабленные вирусы, которые не могли принести большую пользу. Другая проблема заключалась в том, что исследователи не понимали, как действуют онколитические вирусы. По словам иммунолога Грега Дельгоффа из Питтсбургского университета, ученые думали, что вирусы станут «волшебными пулями», которые напрямую будут убивать опухолевые клетки. Но благодаря исследованиям на животных и анализу образцов опухолей у пациентов, проходивших клинические испытания, исследователи поняли, что сами вирусы уничтожают относительно небольшое количество опухолевых клеток. Вместо этого онколитические вирусы активизируют иммунную систему, вызывая воспаление, привлекая Т-клетки, и помогают преодолить защиту опухоли. Эта картина помогает объяснить первые неудачи. По словам вирусолога Гранта Макфаддена из Университета штата Аризона, участники испытаний, как правило, уже прошли несколько курсов терапии, которая могла подавить их иммунную систему. Поскольку у пациентов был столь ослаблен иммунный ответ, испытания «были обречены», говорит он.
Множество компаний на основе полученных знаний сейчас пытаются разработать новые методы лечения с использованием онколитических вирусов. Уже проводятся или вот-вот начнутся 90 клинических испытаний в этой области.
Онколитический вирус, разработанный калифорнийской компанией CG Oncology, представляет собой модифицированный аденовирус, он содержит ген, который стимулирует инфицированные раковые клетки вырабатывать иммуностимулирующую молекулу, способствующую активизации Т-клеток организма. В испытании вирус устранил опухоли у 64 % из 66 пациентов с раком мочевого пузыря, для которых обычные методы терапии оказались неэффективны. Хотя период наблюдения составил всего полгода и для полной оценки новой терапии необходимы более масштабные испытания, даже уже имеющихся результатов достаточно, чтобы «потрясти мир онколитических вирусов», как говорит хирург-онколог Омид Моавен из Медицинского центра Университета штата Луизиана. Наблюдения за состоянием здоровья у участников нынешнего испытания будут продолжаться три года.
На подходе и другие вирусы-кандидаты. Например, нейрохирург Антонио Чиокка ( E. Antonio Chiocca) тестирует сконструированный ВПГ1 в лечении глиобластомы. В предыдущих попытках противопоставить этот вирус глиобластоме ученые удалили ген, необходимый для размножения вируса, надеясь предотвратить воспаление мозга, возможный побочный эффект лечения. Но эта модификация делала вирус «ослабленным», говорит Чиокка. Теперь использовали версию вируса с восстановленным геном, но он был спроектирован таким образом, чтобы включаться только в клетках глиобластомы. Новая версия вируса оказалось безопасной, как обнаружили исследователи в ходе клинического испытания первой фазы с участием 41 пациента, у которых опухоли вернулись после операции или другого лечения. Вирус также позволил Т-клеткам проникнуть в опухоли. Чем больше Т-клеток проникло в организм, тем дольше выживали пациенты, сообщили ученые в октябре в журнале Nature.
Другие усилия по улучшению вирусов направлены на их противодействие способности раковых клеток притуплять иммунный ответ. Иммунолог Цзяньхуа Ю из центра исследований рака «Город надежды» и его коллеги создали два вируса, которые уменьшают опухоли у животных и вскоре могут пройти первую фазу испытаний. Один доставляет вещество, которое привлекает иммунные клетки в окрестности опухоли, а другой обеспечивает антитело, которое прикрепляется к опухолевым клеткам и служит мишенью для макрофагов, поедающих эти клетки.
Еще одним способом улучшения онколитических вирусов является их сочетание с другими методами иммунной терапии или с химиотерапией и лучевой терапией. В этом случае ожидаемыми партнерами становятся ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Опухоли используют особые молекулы — именно их называют контрольными точками иммунного ответа — для того чтобы защитить себя от действия иммунной системы организма. При помощи ингибиторов врачи активизируют иммунную систему, направляя ее Т-клетки на борьбу с опухолями. В июне нынешнего года в ходе первой фазы клинических испытаний онколог Энн Силк из Института рака Дана-Фарбер и ее команда вводили пациентам с меланомой ингибитор контрольной точки пембролизумаб и вирус Коксаки, который обычно вызывает легкие респираторные заболевания у детей. Опухоли уменьшились примерно у 47 % пациентов по сравнению с 42 % в отдельном исследовании монотерапии пембролизумабом. Компания Oncolytics Biotech провела два успешных клинических испытания второй фазы онколитического реовируса в сочетании с различными типами химиотерапии и ингибиторами контрольных точек у пациентов с раком молочной железы или раком поджелудочной железы. Компания надеется начать третью фазу испытаний вируса для лечения обоих типов рака уже в следующем году.
Вирус CG Oncology также хорошо взаимодействует с пембролизумабом, как показало испытание второй фазы, проведенное в 2022 году. Через год после лечения опухоли не вернулись у 68 % пациентов с раком мочевого пузыря. При применении одного пембролизумаба этот показатель составляет примерно 20 %.
