Учёные из Института биоорганической химии имени академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН и Московского физико-технического института доказали, что регуляция нейрорецепторов может уничтожать клетки карциномы лёгкого.
После обработки водорастворимой модификацией белка Lynx1 (регулятора никотиновых ацетилхолиновых рецепторов) раковые клетки теряли способность к делению и впоследствии погибали. Проведённые in vitro опыты позволяют считать данный препарат потенциальным прототипом новых лекарств для лечения карциномы лёгкого. Статья с результатами исследования опубликована в PLOS ONE, кратко о них рассказывается в пресс-релизе МФТИ.
Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (нАХР) регулируют передачу сигнала в периферийной и центральной нервной системе. Однако они были найдены также в клетках эпителия и иммунной системы. Рецепторы типа α7-нАХР, обнаруженные в раковых клетках, играют важную роль в том числе и в зарождении и развитии опухолей, связанных с табакокурением. Они служат главными рецепторами, опосредующими токсичное действие никотина в раковых клетках. Серьёзной проблемой эффективности лечения онкологических заболеваний является низкая специфичность лечения. Для решения этой проблемы учёные решили использовать белок, способный регулировать α7-нАХР.
Lynx1 — белок млекопитающих, родственный α-нейротоксинам из яда змей. Но, в отличие от токсинов, связывание Lynx1 с нАХР модулирует (активирует) эти рецепторы, что, как оказалось, запускает внутриклеточные каскады, контролирующие рост эпителиальных клеток. Ранее было известно, что, кроме нейронов, Lynx1 обнаруживается также в тканях почки и лёгкого, однако роль Lynx1 в этих органах не была изучена.
Учёные из ИБХ РАН и МФТИ показали, что синтез данного белка происходит как в клетках нормальных кератиноцитов (клетках наружного слоя кожи), так и в клетках карциномы лёгкого, прямой кишки, кожи и других. Они с помощью метода конфокальной микроскопии обнаружили совместную локализацию Lynx1 и α7-нАХР на поверхности клеток карциномы лёгкого и прямой кишки. Так как активация α7-нАХР никотином способствует росту опухолевой ткани, а Lynx1, также взаимодействующий с α7-нАХР, подавляет этот процесс, то учёные предложили использовать для борьбы с эпителиальными опухолями водорастворимый вариант этого белка (ws-Lynx1).
Екатерина Люкманова, один из соавторов работы, руководитель Группы биоинженерии нейромодуляторов и нейрорецепторов ИБХ РАН, доцент кафедры физико-химической биологии и биотехнологии МФТИ, рассказывает: «Недавно мембраносвязанный белок Lynх1 был обнаружен в ткани лёгкого. Было показано, что при раке лёгкого наблюдается снижение наработки этого белка по сравнению со здоровой тканью. В то же время искусственное увеличение наработки Lynx1 с помощью редактирования генома приводило к торможению роста опухолевых клеток. Мы предположили, что подобного действия можно добиться, используя водорастворимый аналог белка Lynx1, концентрацию которого, а следовательно, и вызываемые эффекты, легче контролировать».
Эксперименты подтвердили гипотезу. Добавление ws-Lynx1 к клеткам A549 (модельная линия карциномы лёгкого) существенно снизило их количество спустя 72 часа. Кроме того, оказалось, что добавление ws-Lynx1 отменяет эффект никотина, стимулирующий рост раковых клеток. Авторами работы был предложен двухстадийный механизм действия препарата. Если вкратце, регуляция α7-нАХР с помощью ws-Lynx1 приводит к запуску большого количества сигнальных путей в раковых клетках, которые останавливают деление клеток и запускают программу клеточной смерти — апоптоз.
«Мы показали, что водорастворимая модификация Lynx1 останавливает деление клеток опухоли и вызывает в них апоптоз. Таким образом, использование модуляторов α7-нАХР с похожими на Lynx1 свойствами является перспективным подходом для борьбы с карциномами», — говорит Михаил Шулепко, один из соавторов работы, научный сотрудник ИБХ РАН.
