Новый метод лечения легочной артериальной гипертензии разработали ученые из Кембриджа. Для улучшения состояния больным достаточно ввести один белок – BMP9, регулирующий поведение клеток сосудов, и симптомы болезни отступают.
Легочная артериальная гипертензия – редко встречающееся (примерно трое заболевших на миллион человек в год), но тяжелое и плохо излечимое заболевание. Вероятность умереть в первые три года после постановки диагноза составляет одну треть. В тяжелых случаях, когда лекарства не помогают, больным приходится пересаживать легкие (иногда вместе с сердцем), а это рискованная, сложная и дорогая операция, и, кроме того, из-за проблем с иммуносовместимостью после операции редко удается достичь уровня жизни здорового человека.
Обогащенная кислородом кровь поступает из сердца в аорту, затем в более мелкие артерии, разносится по организму и доставляет к органам и тканям кислород и питательные вещества. Затем по венам уже бедная кислородом кровь возвращается к сердцу. Это так называемый большой или системный круг кровообращения. В малом или легочном круге все иначе. В нем по артериям от сердца к легким движется кровь без кислорода, в легких кислород попадает в кровь и по легочным венам кровь с окисленным гемоглобином движется обратно в сердце, откуда попадает в большой круг и движется к органам. Таким образом, легочные артерии – это сосуды, по которым кровь течет от сердца к легким за кислородом. Самая большая легочная артерия – легочный ствол выходит из правого желудочка.
Легочная артериальная гипертензия начинается с того, что просвет сосудов, идущих от сердца к легким, по какой-то причине сужается. Кровь начинает с трудом проходить по сосудам, и давление на их стенки увеличивается. Увеличившееся давление приводит к фиброзу – процессу, в ходе которого сосуды становятся толще и жестче, чтобы противостоять росту давления. Такие сосуды еще сильнее препятствуют току крови. Нагрузка на сердце увеличивается, стенка правого желудочка растягивается, сердцу начинает не хватать мощности, чтобы перекачивать кровь с прежней силой.
Уровень кислорода в крови снижается, и, в первую очередь, его не достает самому сердцу. В результате больной начинает хуже справляться с физическими нагрузками, вплоть до невозможности самостоятельно вставать с кровати и передвигаться.
Легочной артериальной гипертензией женщины болеют втрое чаще, чем мужчины. Особенно опасны ее проявления во время беременности. Примечательно, что в некоторых случаях болезнь имеет семейную природу. Поиски соответствующей мутации увенчались успехом: если в семье оказывалось сразу несколько больных с таким диагнозом, то с вероятностью больше 0,7 у них обнаруживалась мутация R899X в гене BMPR2.
Этот ген кодирует рецептор-киназу (как и зачем работают киназы BMPR-II, можно почитать в специальном очерке «Борьба с лейкозом на молекулярном уровне»). BMPR-II – это регуляторный белок, который может осуществлять свою функцию, только связавшись с лигандом. Такие механизмы обычно приспособлены в организме для передачи сигналов с более высокого уровня на более низкий или для обмена «сообщениями» между клетками, делающими общее дело. В первом случае лиганд обычно синтезируется какой-нибудь железой внутренней секреции и отправляется в кровоток (как инсулин поджелудочной железой), во втором – определенным подмножеством клеток и доставляется, в основном, к соседним клеткам. BMPR-II управляет ростом, развитием и программируемой смертью клеток, образующих сосуды. На разные клетки он действует по-разному: тормозит размножение клеток гладкой мускулатуры, ответственных за рост давления, но улучшает выживаемость эндотелиальных клеток, выстилающих сосуды изнутри, тем самым, уменьшая воспаление и, следовательно, фиброз.
Мутация R899X в гене BMPR2, часто встречающаяся у больных легочной артериальной гипертензией, приводит к замене аминокислоты аргинина на стоп-кодон и не дает белку синтезироваться полностью. При этом наблюдаются повышенная гибель эндотелиальных клеток и интенсивная пролиферация мышечных, приводящие как раз к росту давления.
У людей, больных легочной артериальной гипертензией, мутация обычно находится в гетерозиготном состоянии, а это значит, что один нормальный ген все-таки есть, и, значит, немутантный белок тоже есть. Авторы работы попытались заставить его работать за двоих – для этого они предложили вводить дополнительные дозы одного из его лигандов – BMP9.
Чтобы проверить эффективность такой терапии, авторы работы создали мышей с мутацией, аналогичной человеческой. У животных действительно довольно часто стала развиваться легочная артериальная гипертензия. Таким мышам введение белка BMP9 помогло справиться с болезнью. Что более удивительно, введение белка также помогло животным, у которых была гипертензия, но не было мутации. Вероятно, у этих животных активность белка была снижена каким-то другим способом.
Авторы работы надеются в скором времени приступить к клиническим испытаниям нового лекарства. Скорее всего, безопасность лекарства быстро подтвердится, ведь этот белок и так присутствует в организме человека. Новый терапевтический метод дает определенную надежду тяжелобольным людям, помочь которым современная медицина не может.
