До сих пор мы говорили о том, что генотип человеческой клетки может быть либо XX, либо XY, как о чем-то само собой разумеющемся. На самом деле, это не совсем так, и нарушение этого правила порождает целый спектр заболеваний. Например, синдром Шерешевского-Тернера или синдром Клайнфельтера. Перед тем как делиться клетка удваивает свой набор хромосом. При делении сложная белковая машинерия управляет процессом расхождения хромосом – важно, чтобы в каждую из дочерних клеток попало по одной из пары идентичных хромосом. Иногда этот процесс нарушается и в клетку попадает либо две хромосомы, либо ни одной.
Если речь идет о мейозе, в ходе которого образуются половые клетки уже с одинарным набором хромосом, то может получиться либо клетка с двумя половыми хромосомами, либо клетка вовсе без половых хромосом. Если такая клетка примет участие в оплодотворении, может образоваться зигота с довольно причудливым набором половых хромосом: X0, XXY, XYY, XXX. Пожалуй, самым тяжелым из этой группы заболеваний является синдром Шерешевского-Тернера (X0). Трисомия по X-хромосоме часто проходит незамеченной. Также незамеченным часто проходит состояние, связанное с генотипом XYY, хотя у таких людей могут наблюдаться задержки в развитии и снижение фертильности. Синдром Клайнфельдера (XXY) редко диагностируется до момента полового созревания. Он не всегда диагностируется и потом, и пациенты лечатся от какого-нибудь отдельного симптома. В целом, для них характерна очень легкая степень умственной отсталости, бесплодие и эндокринные нарушения. Генотипа Y0 быть не может, поскольку X-хромосома, в отличии от Y-хромосомы кодирует ряд жизненно важных белков.
Все эти нарушения могут развиваться не только во время мейоза, но и во время дробления клеток зиготы. Например, если оплодотворенная яйцеклетка имеет генотип XY, то после начала деления часть клеток может утратить Y-хромосому и стать X0. От соотношения числа клеток с разными генотипами будет зависеть, на кого будет похож родившийся ребенок: на обычного мужчину или на женщину с синдромом Шерешевского-Тернера.
Недавно был описан случай, когда родились разнополые однояйцевые близнецы. Таких случаев описано всего несколько, и все они связаны с хромосомными аномалиями. Изначально единственный эмбрион имел генотип XXY, но произошло два события: часть эмбриона утратила Y хромосому, и эмбрион разделился на две части. В результате родилось двое детей: девочка, большинство клеток которой имеют генотип XX и мальчик, большинство клеток которого имеют генотип XXY. Оба ребенка не вполне здоровы, у мальчика легкая степень умственной отсталости. Сейчас им пять лет.
До недавних пор считалось, что пол человека определяется наличием Y-хромосомы, а точнее белка SRY (sex-determining region Y), ген которого в норме расположен на Y-хромосоме. Если его нет, получится девочка, если есть – мальчик. Это оказывалось верным даже для тех случаев, когда генотип у человека был XX, а ген SRY из-за ошибок рекомбинации оказывался на какой-то другой хромосоме. Этот ген начинает работать на шестой неделе внутриутробного развития. До того у эмбриона формируются зачатки как женских, так и мужских половых органов. Белок SRY запускает формирование яичек, они синтезируют тестостерон, тестостерон управляет дальнейшим развитием зачатков мужских половых органов, а зачатки женских под действием других гормонов рассасываются. В отсутствии белка SRY зачатки гонад превращаются в яичники, вырабатывающие эстроген, и все происходит наоборот.
Схема развития половых органов в эмбриогенезе
На рисунке сверху - недифференцированное, бипотентное состояние половой системы человека, примерно на 6-й неделе внутриутробного развития. Присутствуют зачатки мужских половых органов (Вольфов канал) и женских половых органов (Мюллеров канал). Гонады могут встать на любой путь развития. Развитие половой системы тесно связано с развитием мочевыделительной системы, довольно сложным многоступенчатым процессом, о котором мы немного писали тут. Вольфов канал развивается как вырост мезонефроса – предшественника почки у позвоночных. Сам мезонефрос потом редуцируется, а в почку взрослого человека превращается метанефрос.
В нижней части рисунка – дифференцированное состояние, слева – мужской вариант, справа – женский. На 6-й неделе эмбрионального развития активируется ген Sry, и начинается развитие гонад по женскому или по мужскому типу. Если гонады стали яичниками (слева), они начинают вырабатывать антимюллеров гормон, под действием которого мюллеров проток исчезает. Мезонефрос превращается в придаток яичка, а Вольфов канал – в семявыносящий проток. В отсутствии белка SRY гонады становятся яичниками. В этом случае исчезает Вольфов канал, а Мюллеров проток дает начало матке и яйцеводам. Яйцевод, правда, у млекопитающих еще на стадии эмбрионального развития превращается в Фаллопиевы трубы. На рисунке показана более ранняя стадия, но со временем они соединят яичники и матку. Редукция ненужных органов в основном закончится к 11-й неделе эмбрионального развития.
Активные исследования генома в последние десятилетия заставили пересмотреть эту концепцию и перестать считать развитие по женскому типу пассивной программой, запускающейся, если не запускается другая программа. Например, активация гена Wnt4 у эмбрионов с генотипом XY (например, когда в геноме присутствует его лишняя копия) приводит к тому, что у них формируются нетипичные гонады и рудиментарные матка и фаллопиевы трубы. У эмбрионов с генотипом XX мутации, инактивирующие этот ген, приводят к тому, что матка может не развиться (об этом пороке развития, называемом синдромом Рокитанского, или Мюллеровым агенезом, и трансплантации матки для его лечения можно узнать из очерка «Мать и матка»).
Другой ген, активно участвующий в развитии женских половых органов - Rspo1, продукт которого взаимодействует с белком WNT4. Сбои в его работе приводят к тому, что в яичниках человека с генотипом XX появляются фрагменты ткани яичек.
Однако больнее всего по бинарной теории пола бьют открытия, показывающие, что ситуация не определена раз и навсегда во время внутриутробного развития, а должна все время поддерживаться работой большого количества белков, и может быть переиграна, если изменится экспрессия каких-нибудь генов.
Искусственная инактивация у мышей гена Foxl2 привела к тому, что клетки гранулезы (внешнего слоя фолликула), в норме помогающие созреванию яйцеклетки, превратились в клетки Сертоли, участвующие в сперматогенезе. Инактивация гена Dmrt1 приводит при этом к обратным последствиям: взрослые клетки яичек в клетки яичников.
Другой источник ошибок при формировании пола – передача сигналов гормонами. Гормон – это небольшая органическая молекула. Ее синтезирует какой-либо орган и выпускает в кровь. Гормон влияет на жизнедеятельность клеток, у которых есть рецептор к этому гормону. Между гормоном и рецептором, когда они встречаются, происходит взаимодействие примерно как между двумя соседними кусочками паззла. Это взаимодействие запускает каскад реакций, определяющих поведение клетки и, как правило, изменяет активность каких-то генов.
Для того, чтобы от Y-хромосомы перейти к развитию мужских органов, нужно чтобы мужские половые гормоны андрогены (например, тестостерон) передавали сигналы. Для этого нужны соответствующие рецепторы. В гене, кодирующем рецептор, может произойти мутация – как и в любом другом гене. Такие мутации, в зависимости от того, насколько они вредят рецептору, вызывают синдром нечувствительности к андрогенам разной степени тяжести. Когда мутация лишь немного затрагивает активность рецептора, при генотипе XY получается совершенно обычный мужчина, возможно, с легкими нарушениями сперматогенеза. Если рецептор поврежден мутацией значительно, например, рецептор вообще не синтезируется в клетках, несмотря на наличие яичек, носитель генотипа XY выглядит как женщина, имеет женские внешние половые органы. Внутренних женских половых органов у таких людей нет, потому что их развитие подавляет антимюллеров гормон, не относящийся к андрогенам. Развитием яичек тоже управляют не гормоны, а продукт гена SRY, поэтому у таких людей они есть, хоть и не опускаются из полости тела и не способны производить зрелые сперматозоиды. Этот синдром обычно никак не проявляет себя до полового созревания, когда не появляются менструации. Синдром никак не проявляется у носителей генотипа XX.
Гиперплазия коры надпочечников – наоборот, генетическое заболевание, сдвигающее фенотип обладательниц генотипа XX ближе к мужскому. В коре надпочечников ряд ферментов превращает холестерин в стероидные гормоны. К стероидным относятся как мужские, так и женские половые гормоны, но механизм их синтеза таков, что сначала группа ферментов превращает холестерин в мужские гормоны, а другие ферменты превращают их в женские. Мутации в генах, кодирующих эти ферменты, приводят к самым разным последствиям. Некоторые летальны. Некоторые приводят к формированию половых органов обоего типа. Некоторые вызывают у женщин рост волос по мужскому типу, нерегулярность менструаций и проблемы с фертильностью. Некоторые вообще ничего не вызывают.
На примере этих двух заболеваний можно наблюдать разные градации смещения фенотипа к противоположному генотипу, то есть на практике убедиться, что пол – это действительно непрерывный спектр, а не два дискретных значения.
Отдельный сложный вопрос – это влияние физиологии на поведение и психику. В случае с ребенком из Южной Каролины врачи выбрали пол, но не угадали. До сих пор нет ясности в вопросах о том, откуда берется гендерное самосознание вообще, и откуда берется самосознание, не соответствующее ни генотипу, ни фенотипу, ни воспитанию у людей без видимых аномалий развития. Есть, например, нашумевшее исследование, указывающее на наследственную природу гомосексуализма (об этой работе можно прочитать в очерке «Мутации двойного назначения»), но не выявлено никаких генов-кандидатов и механизм не ясен. Статистически достоверные различия между особенностями высшей нервной деятельности у мужчин и женщин вроде бы существуют, но они настолько малы, а вариативность среди представителей обоих полов настолько велика, что их никто и не пытается считать вторичными половыми признаками. Фактически, в области психологии все еще сильнее, чем в области физиологии указывает, что нет никаких четко разделенных полов, а есть непрерывный многомерный спектр.
В результате мы пришли к тому, что нет одного биологического параметра «пол», что он состоит из многих параметров, которые могут противоречить друг другу. В этой ситуации кажется разумным вообще отказаться от использования термина «пол» или ввести третье значение, в первую очередь, на юридическом уровне. Но даже авторы статьи в Nature признают, что в США в ближайшее время это невозможно. Но в любом случае, обществу придется как-то решить для себя вопрос таких людей – это полезно и обществу, и людям с аномалиями развития, которым гораздо проще и приятнее будет жить без стигм.
