Долгое время ксенотрансплантация, то есть пересадка человеку донорских органов от других видов животных, считалась неосуществимой. Из-за иммунного отторжения донорские органы просто не могли прижиться в организме. Но в последние годы ситуация начала меняться. На 14-м конгрессе Международной ассоциации ксенотрансплантации, только что завершившимся в Балтиморе, исследователи были настроены оптимистично. Наиболее вероятными кандидатами в доноры для пациентов-людей они называются обезьян и свиней. Стоит упомянуть, что сразу после закрытия конгресса многие его участники продолжили работу на 6-й международной конференции «Свиньи в биомедицинских исследованиях», которая завершится в понедельник. Материалы конгресса опубликованы в специальном номере журнала Xenotransplantation.
Научиться преодолевать несовместимость и использовать донорские органы животных действительно важная задача. Ксенотрансплантаты могут спасти тысячи жизней. Ведь до сих пор от 20 % до 30 % пациентов, нуждающихся в пересадке органа, умирают, не дождавшись потенциального донора. Но для этого надо обмануть иммунную систему пациента и заставить ее воспринимать орган животного как собственный.
Генетически ближе всего к людям оказываются шимпанзе. Кроме того, их органы имеют сходный размер с человеческими. Но шимпанзе слишком немногочисленны, поэтому в качестве другого кандидата выступают бабуины. Их довольно много, но с ними связан целый ряд проблем: органы бабуинов меньше человеческих, у них редко встречается нулевая группа крови, а беременность длится довольно долго – значит, подготовив эмбриона с нужными свойствами, врачам и пациенту придется долго ждать его появления на свет. К тому же близость обезьян человеку не только облегчает возможную ксенотрансплантацию, но и несет угрозу: болезни у них тоже близкие, поэтому велик риск передачи их вместе с донорским органом.
Поэтому чаще всего в качестве возможных кандидатов в доноры рассматриваются домашние свиньи. Их более далекое родство с человеком снижает риск передачи заболеваний. Органы свиней подходят нам по размеру. И уж свиньи точно доступны в большом количестве. В современных экспериментах по ксенотрансплантации чаще всего свиньи выступают в качестве донора, а бабуины – как модель человеческого организма.
В 2014 году исследователи из Национального института сердца, легких и крови (National Heart, Lung, and Blood Institute, NHLBI) сумели добиться, чтобы сердца от генетически модифицированных поросят, имплантированные в брюшную полость бабуина, оставались живыми более года. Они генетически модифицировали свиней, дающих донорские органы, убирая из их генома ряд генов, вызывающих иммунный ответ у человека, и, наоборот, вводя туда некоторые человеческие гены. Также они разрабатывали методы специфической иммуносупрессии, которая предотвращает отторжение донорского органа, но не подавляет иммунную систему организма в целом.
Пересаженные сердца были размещены в брюшной полости бабуинов и подключены к их кровеносной системе. Исследователи обнаружили, что в одной группе средний срок жизни трансплантата составил более 200 дней, резко превысив сроки в других группах (от 21 до 80 дней). Три донорских сердца продолжали биться от 200 до 500 дней и были живы на момент подачи статьи в журнал.
У свиней, сердца которых были использованы в этой экспериментальной группе, в геноме содержался человеческий ген, кодирующий белок тромбомодулин. Человеческий тромбомодулин позволил избежать свертывания крови в капиллярах, которое ранее было характерным явлением при трансплантации. Другим фактором, обеспечившим успех, стало использование гибридных антител, полученных от мышей и макак-резусов (2C10R4). В группе с самым длительным выживанием не было отмечено никаких осложнений, в том числе инфекций. О ряде других исследований по выращиванию в организме свиней органов для пересадки человеку можно прочитать в очерке «Свинячье сердце».
Еще один возможный метод связан с использованием человеческих индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPS-клеток), которые вводятся в свиные эмбрионы. В начале этого года подобный эксперимент провела группа из Института биологических исследований Солка в Сан-Диего. Модифицированные эмбрионы были имплантированы самкам свиней и за их развитием следили в течение месяца. Хотя ученые пересадили около двух тысяч эмбрионов, выжили в месячный срок всего 186 из них, да и то некоторые развивались медленнее нормы. Однако выжившие человеческие клетки внутри них обнаружились. В ближайшей перспективе этот метод позволяет испытывать лекарства на человеческих тканях, находящихся в организме свиньи. А в дальнейшем, возможно, позволит выращивать свиней с человеческими органами, подготовленными для трансплантации.
Специалист по пересадке сердца из Медицинской школы Университета штата Мэриленд Мохаммад Мохиуддин (Muhammad M. Mohiuddin), под руководством которого был проведен описанный выше эксперимент 2014 года, на нынешнем конгрессе сказал: «То, что мы считали очень далеким, похоже, становится ближайшим будущим». Он был модератором одной из секций конгресса, на которой ученые обсуждали возможное применение ксенотрансплантации с представителями Федерального агентства США надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), разрешение которого необходимо получить при введение в стране любого нового лекарства или метода лечения.
Ученым нашлось, что продемонстрировать своим коллегам и работникам FDA. Парсия Вагефи (Parsia Vagefi) из Гарвардской медицинской школы рассказала о новом опыте пересадки печени от свиньи бабуинам. Если до этого рекорд выживания после такой трансплантации был равен девяти дням, то теперь два бабуина прожили после нее почти месяц. Ранее в этом году команда из Университета Эмори объявила, что почка генетически модифицированной свиньи смогла прожить более 400 дней в организме макаки-резус, побив прежний рекорд более чем на 250 дней. И непосредственно на конгрессе группа исследователей, возглавляемая Бруно Рейхартом из Мюнхенского университета сообщила о новом успешном опыте по пересадке свиного сердца в организме бабуина.
Эксперимент Рейхарта и его коллег был рассчитан на 90 дней, но и по достижении этого срока подопытный бабуин был, как сказали ученые, «в очень хорошем состоянии». Это первый случай, когда бабуин с пересаженным сердцем достиг рубежа в три месяца жизни после операции. Еще 20 лет назад такой срок Международная ассоциация ксенотрансплантации определила как необходимый для того, чтобы эксперименты по пересадки органов животных можно было провести на людях. Правда, нужно выполнить и другое условие: не менее трех месяцев должны прожить 60% животных, которые получили пересаженный орган. Сейчас сотрудники Мюнхенского университета намерены продолжить опыты с бабуинами. Они надеются перейти к клиническим испытаниям пересадки выращенного в свинье сердца через два – три года.
Но остается немало нерешенных проблем. Исследователи пока еще не в состоянии дать пациентам донорский орган свиньи, который проработает в их организме всю оставшуюся жизнь. Не удается добиться серьезных успехов в ксенотрансплантации легких. Иммунитет донора в случае пересадки легких приходится ослаблять настолько, что подопытные животные выживают всего лишь несколько дней. Мартина Ротблатт (United Therapeutics Corporation), генеральный директор United Therapeutics Corporation, владеющей команией Revivicor – основным поставщиком генетически модифицированных свиней, говорит, что ксенотрансплантация может стать «коммерческим хитом», только в случае успешных пересадок органов десяткам и сотням тысяч людей, а такое количество вряд ли будет достигнуто с плохо приживающимися органами, которые будут требовать огромного количества иммуносупрессоров.
Но ученые считают, что, даже не добившись идеальной ксенотрансплантации, они смогут предложить свои методы для клинической практики. Как объясняет Дэвид Купер (David Cooper) из Университета Алабамы, занятый проблемами иммунитета при трансплантации, пациенты, нуждающиеся в пересадке почки, должны еженедельно проходить процедуру диализа крови. Их жизнь сильно облегчила бы даже временная почка из организма свиньи, которая не проработает долго из-за постепенного отторжения, но позволит им дождаться подходящей почки от донора-человека.
