Группа американских ученых создала мышей с мутацией, которая заставляет мышей вести себя маниакально и вызывает у них припадки. Эта мутация является аналогом мутации, встречающейся у людей. И действительно, нашлись двое пациентов с такой же мутацией и похожими симптомами. Исследователи предложили решение проблемы: давно применяемое лекарственное средство приводило мышей в порядок.
Наиболее часто встречающиеся мутации – это изменения генетического кода на одну или несколько “букв”: замены, вставки и выпадения. В зависимости от места они могут не оказывать никакого эффекта, или вызывать эффект различной степени выраженности. Кроме этих мутаций существуют и другие. Например, дупликации – удвоения некоторых фрагментов генома. Они происходят из-за ошибок во время кроссинговера и гомологической рекомбинации или из-за деятельности ретротранспозонов, мобильных генетических элементов, похожих на вирусы, поселившихся в геномах более сложных организмов и иногда активизирующихся. Вообще говоря, дупликации генов играют очень важную роль в эволюции. Когда в организме появляются две копии одного гена, одна из них может спокойно мутировать, и такие мутации не влияют на жизнеспособность организма. Чаще всего, конечно, это не приводит ни к чему хорошему, но иногда могут получаться гены, кодирующие новые полезные белки или улучшенные варианты исходного белка.
В частности, в описываемой статье рассматривается удвоение гена, кодирующего белок SHANK3. Этот белок участвует в формировании синапсов с постсинаптической стороны и проведении нервных сигналов. Раньше было показано, что мутации в его гене, снижающие его активность, приводят к расстройствам аутического спектра, шизофрении и умственной отсталости. В этой же статье речь идет не о снижении активности, а, наоборот, о ее росте из-за того, что гена теперь два, а не один.
Известно несколько человек с дупликацией большого, содержащего более 20 генов, в том числе и SHANK3, участка 22-й хромосомы, у которых диагностированы синдром Аспергера, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) или шизофрения. Но до сих пор оставалось неизвестным, дупликация какого именно гена отвечала за этот эффект.
Поэтому авторы решили проверить, что произойдет, если удвоить только ген SHANK3. Для этого они создали соответствующих трансгенных мышей. Трансгенные мыши вели себя гиперактивно, сидя в клетке, а будучи выпущены на свободу, быстрее и больше бегали. Поскольку у одного из пациентов с дупликацией наблюдался СДВГ, авторы решили проверить, нет ли здесь прямой причинно-следственной связи. Они стали давать мышам лекарство против СДВГ - вещество ряда амфетамина, но оно не помогло.
Параллельно с этим авторы исследования искали людей, с удвоением небольшого участка, не затрагивающим других генов, кроме SHANK3. И они нашли. Это оказалась девочка 11 лет с диагнозом СДВГ, которой, как и мышам, не помогала стандартная терапия, и 35-летний мужчина с маниакально-депрессивным психозом и эпилепсией. Тут надо оговориться, что психиатрические диагнозы, особенно у детей, часто бывают условны. Клиническая картина часто размыта и подходит под несколько диагнозов. Действительно, и поведение мышей, и обоих пациентов с дупликацией маленького участка 22-й хромосомы вполне похоже на маниакальные проявления маниакально-депрессивного психоза, сопровождающиеся припадками. Обнаружив это, авторы дали мышам вальпроевую кислоту – антиконвульсант и нормотимик, стабилизирубщий настроение. Вальпроевая кислота сумела победить симптомы, вызванные дополнительной копией гена SHANK3.
Эта статья наглядно показывает, как при проведении междисциплинарных исследований эксперименты на животных могут помочь в исследовании человеческих заболеваний. Поскольку мышей может быть много, а больных с какой-нибудь мутацией – единицы, и мышей можно гораздо подробнее изучить, создание трансгенных мышей с той же мутацией делает более легким занятием оценку влияния этой мутации на фенотип, подробное выяснения причинно-следственных связей и подбор инновационных лекарств.
