Новое исследование показало, что применение генетически модифицированного вируса, вызывающего герпес, дает значительное улучшение у больных с меланомой в прогрессирующей стадии.
Ученые применили так называемый Talimogene laherparepvec (сокращенно T-VEC) – специально сконструированный вирус на основе вируса герпеса первого типа (HSV-1). От своего прародителя T-VEC отличается несколькими важными качествами. Методами генной инженерии у него удален ген ICP34.5, что позволяет вирусу заражать лишь опухолевые клетки и лишает его возможности проникать в здоровые клетки организма. Удаление гена ICP47 заставляет вирус продуцировать антигены. В вирусе также быстрее начинает работать ген US11, что ускоряет репликацию вируса и разрушение им опухолевых клеток. Также в геном вируса вставлен человеческий ген, ответственный за выработку цитокина GM-CSF – белка, стимулирующего иммунный ответ.
Врачи делают инъекции T-VEC непосредственно в зону опухоли. Попав в организм, T-VEC наносит по опухоли двойной удар. Проникнуть в здоровые клетки он не способен, но легко попадает в опухолевые клетки, где начинает реплицироваться, вырабатывая одновременно большое количество цитокина GM-CSF. В конце концов, клетка с вирусом разрушается, подобно тому, как это происходит с обычными клетками эпителия при заболевании герпесом. Помимо разрушения клеток T-VEC помогает иммунной системе распознавать и уничтожать раковые клетки. При разрыве клетки наружу выходят не только новые вирусы T-VEC, но также цитокин GM-CSF и опухолевые антигены – фрагменты раковой клетки, которые достаточно малы, чтобы быть распознанными иммунной системой.
Цитокин GM-CSF привлекает к месту опухоли дендритные клетки. Эти клетки играют важную роль в иммунной системе. Они захватывают и поглощают антигены (в данном случае это фрагменты опухолевой клетки), затем они расщепляют поглощенные объекты и выставляют их фрагменты на своей поверхности. После этого другие иммунные клетки – так называемые Т-киллеры – вступают во взаимодействие с дендритной клеткой и обучаются находить объекты с соответствующими белками и уничтожать их. Если антигенами послужили фрагменты клеток опухоли, то дендритные клетки научат Т-киллеров уничтожать опухолевые клетки. Подробнее о механизме действия дендритных клеток и опытах ученых по использованию их в борьбе с опухолями можно прочитать в специальном очерке «Дрессировка иммунной системы».
Механизм действия T-VEC
T-VEC был создан компанией BioVex, специализирующейся на разработке экспериментальных средств против рака. В 2011 году результаты BioVex заинтересовали крупную биофармацевтическую корпорацию Amgen, которая купила BioVex, залпатив 425 миллионов долларов сразу и 575 миллионов в поэтапных выплатах. Разработка T-VEC продолжилась и дошла до стадии клинических испытаний.
Отчет о второй фазе клинических испытаний был опубликован в 2009 году в Journal of Clinical Oncology. В нем участвовали 50 пациентов с меланомой, большинству из которых не смогли помочь другие методы лечения. Для 26 % лечение оказалось эффективным (из них у 16 % вирус уничтожил опухоль полностью, у 10 % не менее чем на треть). Помимо этого для 4 % пациентов болезнь стала операбельной, а еще у 20 % рост опухоли остановился в течение по меньшей мере трех месяцев. Общая выживаемость составила 54% в первый год и 52% в течение двух лет.
Особенно перспективным оказалось, что T-VEC эффективно действовал не только на ту опухоль, куда была проведена инъекция, но и на другие опухоли в организме. Побочные эффекты от его применения оказались слабыми и напоминали симптомы легкого гриппа.
В марте 2013 года компания Amgen объявила о начале третьей фазы клинических испытаний. Это было глобальное, рандомизированное исследование, в котором эффективность T-VEC сравнивалась с инъекциями в опухоль цитокина GM-CSF. Отчет о результатах этого испытания опубликовал сейчас Journal of Clinical Oncology. Ранее о ходе работ врачи докладывали на ежегодных конференциях Американского общества клинической онкологии (ASCO) в Чикаго в мае 2013 и 2014 годов.
В исследовании участвовали 436 пациентов с неоперабельной меланомой на третьей или четвертой стадии. Через год после начала лечения 16,3 % пациентов, получавших T-VEC, продемонстрировали положительный клинический ответ (то есть полное или частичное уничтожение опухолевых клеток), который держался не менее шести месяцев. У контрольной группы, которая получала инъекции цитокина, этот показатель составил лишь 2,1 %. Наиболее эффективным T-VEC оказался при третьей стадии меланомы, где процент положительного клинического ответа достиг 33. У 11 % больных меланома полностью исчезла по всему телу. Это еще раз подтвердило, что T-VEC обеспечивает системный иммунный ответ, который разрушает и отдаленные, неинъецированные опухоли. Средняя продолжительность жизни у пациентов составила 41 месяц, почти в два раза больше, чем у контрольной группы. Осенью этого года Управление по контролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) должно рассмотреть заявку на официальное использование T-VEC в качестве средства терапии меланомы.
Следует упомянуть, что разработчики надеются, что T-VEC окажется способным справиться и с другими онкологическими заболеваниями. Еще компания BioVex, создавшая модифицированный вирус, провела вторую фазу его клинических испытаний в лечении плоскоклеточного рака головы и шеи. Результаты были объявлены на конференции ASCO в 2009 году и на следующий год опубликованы в журнале Clinical Cancer Research. В ходе исследования 17 пациентов с третьей и четвертой стадией рака получали инъекции T-VEC в сочетании с препаратом цисплатином и лучевой терапией. У 93 % пациентов наблюдался полный или частичный положительный клинический ответ, у остальных рост опухоли остановился. Эффект сохранялся по меньшей мере 29 месяцев. Побочные эффекты были слабыми, по проявлению сходные с теми, что наблюдались при испытании T-VEC у пациентов с меланомой. В 2010 году была начата третья фаза испытаний, но она была прервана компанией Amgen в связи с «изменением терапевтического ландшафта для пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи». Предположительно, это решение было связано с открытием роли вируса герпеса как фактора риска для данной формы рака.
Также эффективность генетически модифицированного вируса герпеса подтверждалась для лечения рака поджелудочной железы, молочных желез и колоректального рака, правда, в этих случаях пока проведена только первая фаза клинических испытаний. Ученые предполагают, что он может оказывать свое действие и на опухоли почек, так как этот тип опухолей также хорошо подвержен иммунотерапии.
