Российские химики придумали, как простым и экологически чистым способом синтезировать нужную форму лекарства, необходимого для разжижения крови. Новый метод поможет избежать опасных передозировок, а также перспективен для синтеза других лекарственных препаратов. Работа выполнена в рамкахгранта Российского научного фонда (РНФ) и опубликована в журнале Green Chemistry, кратко о ней рассказывается в пресс-релизе РНФ.
В рамках гранта РНФ ученые Института органической химии РАН разработали метод синтеза лекарства, которое позволит гораздо эффективнее разжижать кровь больных. Такие препараты, называемые антикоагулянтами, препятствуют свертыванию крови и образованию тромбов. Они занимают важное место на рынке фармпрепаратов. Один из самых распространенных среди них – варфарин, применяемый как с лечебной, так и с профилактической целью при повышенном риске тромбообразования.
Варфарин, как и множество других сложных веществ, существует в виде двух так называемых оптических изомеров – молекул одинакового химического состава, являющихся зеркальным отражением друг друга. Они проявляют одинаковые физические и химические свойства и отличаются лишь пространственным расположением заместителей. Несмотря на одинаковые состав и свойства, такие молекулы порой могут обладать совершенно разной биологической активностью и в качестве лекарственных средств иметь полностью противоположные эффекты. Это связано с тем, что в организме человека есть ферменты, которые тоже являются оптическими изомерами, и, когда один оптический изомер «узнает» другой, они подходят друг к другу, как ключ к замку.
Есть много примеров, когда один препарат представлен двумя оптическими изомерами, один из которых известен как, например, успокоительное, а второй – опасный яд. Препарат талидомид, который был зарегистрирован в середине XX века как успокаивающее и снотворное средство и прописывался беременным женщинам, как оказалось, имеет изомер, который приводит к рождению детей с врожденными уродствами.
«Поэтому сегодня в фармакологии сформировалось правило, что если вещество состоит из двух антиподов, то его нельзя запускать в производство, пока каждый изомер не будет получен в чистом виде, и не будет определена его биологическая активность», – поясняет Александр Кучеренко, старший научный сотрудник Института органической химии им. Н.Д. Зелинского (ИОХ) РАН, руководитель гранта.
Варфарин необходимо принимать под строгим контролем врача, поскольку его передозировка может привести к чрезмерному разжижению крови и даже к смерти. Это связано с тем, что варфарин обычно производится в виде смеси двух изомеров, которые отличаются эффективностью: один (S) примерно в пять раз активнее другого (R). Поэтому ученые ИОХ РАН решили найти способ синтеза варфарина с целью получения одного конкретного изомера, а не их смеси.
Для синтеза варфарина ученые использовали довольно дешевый кумарин – вещество, присутствующее во многих растениях и обладающее сладким запахом свежескошенной травы или сена. Именно кумарин в испорченном сене почти 100 лет назад приводил к смерти от кровотечения коров в США, на что впервые обратили внимание ученые.
Также ученые получили особый катализатор (ускоритель реакции), который, как и варфарин, имеет два оптических изомера. Благодаря своим свойствам этот катализатор ускоряет именно тот путь реакции, который ведет к образованию нужной формы варфарина. В отличие от большинства других он не содержит тяжелых металлов: родия, платины, палладия иридия и других, поэтому такой синтез не загрязняет ими получаемое вещество.
Под действием катализатора простые исходные соединения (кумарин и непредельные кетоны) превращаются в оптически чистые формы (99%) лекарственного препарата Варфарин (и некоторых его производных) c высокими выходами (до 86%) в чистой воде. Уникальность предложенного способа состоит в возможности многократного использования как катализатора, так и применяемой в качестве растворителя воды, что открывает большие перспективы для создания экологически безопасных технологий получения полезных органических соединений. Источник: Александр Кучеренко
«Эта концепция называется органокатализ: все органические реакции проводятся в присутствии органических катализаторов. То есть органика катализирует органику, – пояснил Кучеренко. – В России такой подход, кроме нашей лаборатории, нигде не развит».
Ученые установили, что предложенный способ получения оптически чистого варфарина (не смеси, а одного изомера) оказался пригоден и для синтеза его аналогов. Так, в качестве примера они получили тем же способом кумахлор – крысиный яд.
Полученный варфарин превосходит по чистоте зарубежные аналоги, содержание в нем S-изомера превышает 99%. Кроме того, разработанный метод впервые позволил получать варфарин в чистой воде – задача, которая представляет собой один из важнейших технологических вызовов в органическом синтезе. Использование воды в качестве растворителя заманчиво с точки зрения экологии, поскольку освоение этого метода предполагает минимальное загрязнение окружающей среды. Наконец, катализатор, используемый в реакции, в итоге может быть легко отфильтрован от получившегося варфарина и повторно использован.
«Если научиться получать именно этот изомер, то дозу препарата можно снизить в пять раз, – пояснил Кучеренко. – А зачем его глотать больше, если можно меньше? Соответственно, снизятся риски всевозможных передозировок».
Синтез нужной формы варфарина продемонстрировал первые отечественные успехи в разработке «зеленых» технологий получения разнообразных органических продуктов. В будущем так можно получать не только варфарин — этот подход ученые уже распространяют на реакции получения других веществ, таких как левомицетин, ролипрам, пароксетин и другие.
