В журнале Neuron ученые из Университета Вашингтона в Сент-Луисе опубликовали работу, в которой описали способ превращения клеток кожи в клетки головного мозга.
Почти во всех клетках содержится идентичная ДНК, за исключением половых клеток, в которых уже произошел кроссинговер, зрелых эритроцитов, в которых ядра уже просто нет, и еще нескольких немногочисленных типов клеток. C точностью до мутаций, конечно, но не о них речь. При этом клетки бывают довольно разные: по размеру, форме, функциям, происходящим в них процессам, взаимоотношениям с другими клетками и т.п. Эти различия на генетическом уровне обуславливаются различной активностью разных генов. По мере дифференцировки клеток для клеток каждого типа образуется свой набор активных генов.
Технология iPS клеток теоретически позволяет получать из клеток любого типа клетки любого другого типа. Процедура превращения клеток в iPS более-менее одинакова для клеток любого типа и включает в себя активизацию в клетке нескольких транскрипционных факторов, активных в эмбриональных клетках. Для многих типов клеток подобраны уже и условия, при которых iPS клетки превращаются именно в них. В целом, этот метод опробован уже в самых разных вариантах, и в преклинических испытаниях был продемонстрирован терапевтический потенциал полученных таким образом клеток. Недавно были запущены и первые клинические испытания: женщине с болезнью глаз был трансплантирован фрагмент эпителия сетчатки, полученный из клеток кожи с промежуточной остановкой – iPS.
Такой метод имеет одно важное преимущество перед пересадкой ткани от донора. Поскольку клетки берутся непосредственно у пациента, которому они будут пересажены, нет необходимости долго подбирать совместимого донора, не придется волноваться из-за иммунного отторжения и принимать всю оставшуюся жизнь лекарства, подавляющие иммунитет. Более того, в качестве источника клеток можно использовать клетки легкорегенерирующих тканей (например, кожи), и не возникает вопросов, как там донор будет обходиться без пожертвованного органа или ткани.
Использование iPS клеток как промежуточного варианта имеет и недостатки. Во-первых, чем больше этапов, тем больше риск, что что-то пойдет не так. Во-вторых, сохраняется риск, что какая-нибудь клетка так и останется стволовой и в таком виде будет пересажена пациенту. Из такой клетки по причине ее неограниченной способности к делению может развиться злокачественная опухоль.
Гораздо быстрее и безопаснее прямое перепрограммирование. В самом деле, если человеку нужно оказаться на другой стороне одиноко стоящей горы, гораздо проще ее обойти, чем карабкаться сначала вверх, а потом спускаться обратно. В описываемой работе как раз и были подобраны условия для непосредственного перепрограммирования.
Первый шаг – введение в клетки регуляторных РНК (подробнее о механизме действия регуляторных РНК можно почитать тут) – был отработан этими же учеными еще три года назад. Их статья об этом вышла в журнале Nature. Эти РНК вызывали изменения в организации хранения генетической информации и превращали фибробласты (клетки кожи) в смесь нейронов разного типа. В описываемой работе, однако, авторов не устраивала смесь нейронов разного типа, они хотели, чтобы все перепрограммированные клетки были срединными шипиковыми нейронами полосатого тела. Эти нейроны отвечают за движение и первыми гибнут при болезни Хантингтона – смертельном, правда медленно развивающемся, нейродегенеративном заболевании. Чтобы в ходе перепрограммирования образовывались только нужные нейроны, к двум молекулам РНК добавили еще три транскрипционных фактора, специфичных для нейронов нужного типа. Отработанная на мышиных фибробластах процедура позволила также успешно перепрограммировать фибробласты, полученные у людей: и у новорожденных (это проще) и у 40-летнего пациента.
Полученные клетки демонстрировали все нужные свойства (в том числе, и электрические) нейронов и успешно прижились в полосатом теле мыши.
Кроме непосредственного терапевтического потенциала, авторы работы надеются воспользоваться получаемыми клетками с более фундаментальными целями. Точные механизмы, лежащие в основе болезни Хантингтона неясны, однако известно, что ее вызывает мутация в гене, кодирующем белок хантингтин. По названию этого белка легко можно понять, что он больше ничем не прославился, и известен только как причина заболевания. Авторы предполагают, что, если получить нейроны из фибробластов пациента, страдающего от болезни Хантингтона, а потом их изучить, станет понятно, чем они отличаются от нормальных. Возможно, это позволит лучше понять причины болезни или разработать метод лечения (на сегодняшний день эффективных нет).
