Аббревиатуры CTLA-4 и PD-1 наиболее кратко отвечают на вопрос, за что в 2018 году была присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины. Эти две важных белковых молекулы играют роль в регуляции активности иммунной системы человека, а воздействие на них позволяет значительно усилить атаки иммунных клеток на опухоль – именно этого удалось добиться нынешним лауреатам. На основе открытий сегодняшних лауреатов уже созданы средства лечения рака, одобренные для клинического применения.
Лауреатами премии стали американец Джеймс Эллисон (James P. Allison) из Онкологического центра имени Монро Д. Андерсона Техасского университета и японец Тасуку Хондзё (Honjo Tasuku) из Университета Киото. Оба они давно работали в области иммунологии, особенно изучая взаимодействие опухолей с иммунной системой пациента. В последние годы их имена регулярно указывались агентством Thomson Reuters в числе наиболее вероятных кандидатов на Нобелевскую премию.
Иммунная система организма требует точной регулировке. Недостаточная ее активность сделает человека беззащитным перед инфекциями и другими патогенами, но слишком сильная активность тоже опасна – она приведет к аутоиммунным заболеваниям. Поэтому существует целый ряд ферментов, активизирующих или ингибирующих иммунные клетки. Эти вещества часто называют «контрольными точками иммунного ответа» (immune checkpoints).
Для опухоли выгодно, чтобы активность иммунной системы снижалась. Соответственно в борьбе с опухолью можно наоборот активизировать Т-лимфоциты. Первые подобные идеи возникли еще в конце XIX – начале XX века. Тогда активировать иммунную систему пытались, заражая пациента бактериями. Эффективность такого способа была невысока, но один из его вариантов до сих пор применяется при лечении рака мочевого пузыря. В нем используется известная противотуберкулезная вакцина БЦЖ (бацилла Кальмета – Герена) из ослабленного штамма туберкулезной палочки Mycobacterium bovis. В данном случае ее инъецируют прямо в мочевой пузырь. Точный механизм действия неизвестен, но вакцина БЦЖ действительно вызывает локальную активацию иммунитета, что ведет к исчезновению поверхностных опухолей в двух третях случаев. В рандомизированных исследованиях было показано, что она превосходит стандартную химиотерапию.
Сейчас иммунную систему активируют не вслепую, а на основе знаний о том, какими белками регулируется ее работа и как можно воздействовать на эти белки. В последние десятилетия удалось выявить молекулы, которые служат “педалями газа и тормоза”, и научиться в нужные моменты “отпускать тормоз”, подстегивая активность Т-лимфоцитов. Выражаясь научным языком, исследователи прибегают к «ингибированию отрицательной иммунной регуляции», то есть ослаблению влияния тех молекул, которые подавляют активность иммунной системы. Часто это направление называют также «ингибированием контрольных точек иммунного ответа».
В 1992 году Тасуку Хондзё открыл мембранный белок – рецептор PD-1 (programmed cell death 1). Этот рецептор и связанный с ним белок PD-L1 помогают контролировать Т-клетки, ограничивая их активность и предотвращая возможные аутоиммунные заболевания. Именно PD-1 стал первым в истории иммунотерапии рака белком, на котором опробовали ингибирование отрицательной иммунной регуляции. В 2010 году был разработан, а в 2014 получил одобрение препарат ниволумаб (коммерческое название Opdivo) – моноклональное антитело, ингибирующее PD-1. Его производит компания Bristol-Myers Squibb. Ниволумаб применяется для лечения меланомы, рака легких, почек, мочевого пузыря, головы и шеи, а также холдкинской лимфомы.
В том же 2014 году был одобрен другой ингибитор PD-1 – пембролизумаб (Keytruda), производства другого фармацевтического гиганта – Merk. Он используется при меланоме и раке легких. В 2016 году при помощи этого препарата был полностью излечен от рака знаменитый пациент – бывший президент США Джимми Картер, у которого была меланома с метастазами в печени и мозге. Третья крупная фармкомпания – Novartis – стремится не отставать от конкурентов и проводит сейчас клинические испытания своего ингибитора под названием спартализумаб. Ожидается, что он будет эффективен как для лимфом, так и для твердых опухолей. В текущем году препарат проходит третью стадию клинических испытаний при лечении меланомы.
В 2016 году в Китае команда под руководством онколога из Университета провинции Сычуань Лу Ю начала клинические испытания метода терапии на больных с раком легких, совмещающего технологию редактирования генома CRISPR–Cas9 и ингибирование отрицательной иммунной регуляции. В испытании участвуют пациенты с метастатическим немелкоклеточным раком легкого, для которых лучевая и химиотерапия оказались неэффективны. Лу Ю и его коллеги извлекают из организма больных Т-лимфоциты, а затем, используя технологию CRISPR–Cas9, отключают у них ген, кодирующий белок PD1. Затем лимфоциты размножаются в лаборатории и возвращаются в кровь пациентов.
Работы Джеймса Эллисона были связаны с другим белком Т-лимфоцитов – CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4). Эллисон в 1990-х доказал, что этот белок тоже ингибирует способность Т-клеток атаковать клетки опухоли. Когда антитело для этого белка было получено, оказалось, что связывание белка CTLA-4 активизирует противоопухолевые иммунные реакции и ведет к разрушению опухоли. Клинический препарат на основе ингибитора CTLA-4 появился раньше всех – он был одобрен для лечения меланомы еще в 2011 году в США и в 2012 году в Евросоюзе. Препарат тоже представляет собой моноклональное антитело, он был разработан компанией Bristol-Myers Squibb, изначально получил название ипилимумаб, а на рынке известен также как Yervoy.
