Ученые из Университета Джонса Хопкинса раскрыли механизм развития аллергии на некоторые лекарства. Статья об этом опубликована в журнале Nature, уже по одному этому факту можно сделать выводы о важности открытия.
Речь, правда, идет не обо всех случаях лекарственной аллергии, а только об одной их группе – псевдоанафилактических реакциях. Свое название они получили из-за того, что в таких реакциях не участвуют антитела. Симптомы их при этом не отличаются от обычных анафилактических реакций и иногда могут быть довольно угрожающими. Среди лекарств подобные эффекты могут вызывать некоторые противораковые лекарства, контрастные вещества для рентгенологических исследований и томографии, опиоиды и антибиотик ванкомицин. Ванкомицин – это очень важный антибиотик, он часто используется, когда к другим антибиотикам у возбудителей болезни уже выработалась устойчивость, и заменить его бывает очень трудно. Кроме лекарств анафилактическую безантительную реакцию могут вызывать укусы насекомых, радиация и даже мороз и избыточные физические нагрузки. И хотя это редко возникающее и еще реже опасное для жизни осложнение, безальтернативность некоторых вызывающих его препаратов заставляет изучать его подробно.
В запуске аллергической реакции на лекарственные препараты виноваты так называемые тучные клетки. На поверхности тучных клеток есть рецепторы для антител, а внутри в специальных гранулах запасены цитокины и другие провоспалительные молекулы, в частности, хорошо всем известный гистамин. Обычная иммунная реакция (и анафилактическая – как частный крайний случай) опосредуется антителами, которые вырабатывают B-лимфоциты. Антитела активируют тучные клетки, тучные клетки выбрасывают в окружающую среду гистамин и содержимое своих гранул. Эти вещества вызывают все знакомые читателям симптомы аллергии (сыпь, зуд, жжение, отеки, покраснение, насморк и т.п.) и некоторые, мы надеемся, незнакомые: резкое падение давление, приступы удушья (спазм бронхов), аритмии и т.п. В некоторых случаях анафилаксия принимает тяжелые формы (анафилактический шок) и может оказаться летальной.
В случае с псевдоанафилактической реакцией все выглядит очень похоже, но антител нет. Антитела вообще могут вырабатываться не к любому антигену. Некоторые даже белковые антигены настолько малы, что, если ученым нужны соответствующие антитела, то приходится идти на хитрость. Антиген объединяют с белком помассивнее, получают много разных антител, и среди них выбирают именно те, которые взаимодействуют с поверхностью целевого белка, а не белка-носителя. Так что нет ничего удивительного в том, что антитела к вводимому лекарству не вырабатываются. Удивительное есть в том, что антител нет – а аллергическая реакция запускается.
Ранее несколько рецепторов на поверхности тучных клеток заподозрили в том, что именно они в ответе за иммунную реакцию. В частности, в этом был заподозрен человеческий рецептор MRGPRX2 и семейство его мышиных аналогов Mrgprb. Это малоизученные белки, про них толком ничего неизвестно, кроме того, что, вероятно, они играют какую-то роль в онкогенезе. Открыты они были в скрининговых геномных исследованиях. В данной работе выяснилось, что в виде белков эти рецепторы присутствуют только в тучных клетках.
Первым делом авторы работы встроили этот рецептор (и человеческий, и все мышиные кандидаты) в культивируемые в лаборатории клетки, у которых его никогда не было. Затем по притоку ионов кальция (Ca2+) в клетку судили о том, активируются ли клетки в ответ на обычные активаторы псевдоанафилактической реакции. Таким способом удалось подтвердить, что наличие рецептора заставляет клетки реагировать на активаторы, и выбрать среди всего мышиного семейства рецептор (Mrgprb2), выполняющий эту конкретную функцию.
Выяснив, какой именно рецептор отвечает за псевдоанафилаксию у мышей, авторы создали мутантных мышей, этого рецептора лишенных. Оказалось, что у таких мышей аллергические реакции на соответствующие препараты развивались значительно реже, чем у обычных.
Очень удачно и немного удивительно в результатах этого исследования то, что за реакцию на самые разные препараты отвечает один и тот же рецептор. Это позволит в будущем создать одно единственное лекарство, облегчающее прием разных лекарств. Авторам работы также удалось выяснить общую особенность строения молекул лекарств, вызывающих псевдоанафилактические реакции. Это поможет разрабатывать новые лекарства, заранее лишенные этого недостатка.
