Издательство «Бомбора» представляет книгу Луиса Кинтана-Мурси «Люди. По следам наших миграций, приспособлений и поисков компромиссов» (перевод П. Б. Дроздовой).
Как связаны неандертальцы с вирусом COVID-19? Можно ли выключить ген, отвечающий за СПИД? Отвечая на эти и другие злободневные вопросы, Луис Кинтана-Мурси привлекает актуальные генетические исследования, анализирует наше прошлое и предлагает задуматься о будущем. Луис Кинтана-Мурси — профессор, заведующий кафедрой геномики и эволюции человека в Коллеж де Франс, профессор Института Пастера, руководитель лаборатории эволюционной генетики человека при CNRS (Национальный центр научных исследований), член Французской академии наук.
Предлагаем прочитать фрагмент книги.
Есть ли связь между социальным статусом и иммунным ответом?
Итак, у нас появилась возможность доказать, что культурные факторы влияют на распределение генетического разнообразия. И с развитием научных методов мы можем все точнее изучать это влияние. В нашем распоряжении, например, есть данные о связи социального статуса индивида с иммунным ответом его организма и с его здоровьем. Нет сомнений, что бедность вредна для здоровья. Биология позволяет узнать об этом немного больше. Неравенство в отношении здоровья может объясняться такими факторами, как доступ к ресурсам или рискованное поведение, однако существуют также доказательства прямого физиологического влияния социальной среды. Ученые смогли показать, что одиночество связано в человеческом организме с высоким уровнем экспрессии генов, отвечающих за воспалительную реакцию. Тем не менее, по очевидным причинам экспериментальные исследования на человеке исключены. Поэтому ученые обратились к изучению данных о социальных классах у других приматов.
Команда Дженни Тунг из Дьюкского университета в Северной Каролине исследовала влияние социального класса на иммунный ответ, используя в качестве модели самок макак-резусов, которые живут группами со строгой иерархией и с четко определенным социальным статусом. Работа этой команды, опубликованная в журнале Science в 2016 году, оказалась одним из самых замечательных исследований последнего десятилетия. Ученые показали, что социальный класс оказывает непосредственное влияние на фенотипические признаки, связанные с иммунитетом — в их числе процентное соотношение разных видов клеток крови, иммунный ответ, развивающийся при воздействии на клетки липополисахаридов (или ЛПС: это основные компоненты мембраны бактерии, введение которых вызывает реакцию, очень похожую на настоящую бактериальную инфекцию), и даже сигнальные пути, используемые при заражении инфекцией. Особенно примечательно, что более сильная реакция и гораздо более сильное воспаление наблюдается у самок низшего класса, тогда как у самок высшего класса вырабатывается мощная антивирусная реакция. Эти результаты поразительны: со всей очевидностью продемонстрировав прямое биологическое воздействие социального неравенства на иммунные функции у больших человекообразных обезьян, они открывают новые горизонты и для изучения возможных последствий социального неравенства для здоровья человека.
Однако механизмы, лежащие в основе изменения иммунного ответа в зависимости от социального класса, остаются пока неясными. У макак социальный статус влияет на один из эпигенетических маркеров — упаковку хроматина, а следовательно, на экспрессию генов. Что касается человека, то условия окружающей среды в раннем детстве, связанные с питанием, взаимодействием с микробами и психосоциальным развитием, как представляется, влияют во взрослом возрасте на другой эпигенетический маркер — метилирование ДНК, которое в свою очередь изменяет иммунный ответ.
Как мы видим, эпигенетический1 аспект вопроса имеет в данном случае первостепенную важность, а значит, необходимо рассмотреть его более подробно, так как это направление служит связующим звеном между окружающей средой и функционированием нашего генома.
Эпигенетика: еще один ответ на изменения окружающей среды
Невозможно объяснить изменчивость большого числа фенотипических признаков исключительно генетическими факторами. Фактически у человека, как и у прочих видов, для ответа на воздействие окружающей среды в организме существуют и другие средства помимо генетической адаптации, о которой мы говорили в части III. Это утверждение опирается на данные как эпидемиологических, так и бесчисленных генетических исследований, проведенных в течение последних двадцати лет. Ярким примером служит исследование, выполненное на однояйцевых близнецах: несмотря на то что их геном идентичен, они могут демонстрировать различные фенотипы и разные проявления некоторых болезней. А данные крупномасштабных эпидемиологических исследований указывают, например, что факт развития раковой опухоли лишь в той или иной степени обусловлен генетическими факторами — в зависимости от вида опухоли. Эти наблюдения позволили выдвинуть на передний план понятие внешних по отношению к геному факторов, чувствительных к изменениям окружающей среды и способных влиять на фенотипическую изменчивость, не меняя генетической информации: речь идет об эпигенетических механизмах.
Слово «эпигенетический» буквально обозначает «находящийся над генетикой». Мы используем его здесь, чтобы описать любую меняющую фенотип молекулярную модификацию, которая не приводит к модификации нуклеотидной последовательности ДНК. Таким образом, геном описывает совокупность материала, несущего генетическую информацию (ДНК у человека), а эпигеном — совокупность негенетических признаков, участвующих в регулировании экспрессии генов. Следует отметить, что существует очень мало доказательств, подтверждающих передачу по наследству эпигенетических меток у человека. Тем не менее, разнообразие эпигенетических профилей, наблюдаемых в человеческих популяциях, может стать объяснением значительной части фенотипических изменений. В этом контексте эпигенетические вариации — такие, как модификации гистонов, работа некодирующих молекул РНК, например, микроРНК, или метилирование ДНК — представляют собой необыкновенно важный объект для изучения взаимосвязи между окружающей средой и геномом.
Метилирование ДНК и фенотипическая изменчивость
Метилирование ДНК, то есть присоединение метильных групп к молекуле ДНК, несомненно является наиболее подробно изученной составляющей эпигенетической машинерии. Оно может меняться под воздействием таких факторов окружающей среды, как нахождение на солнце, курение, режим питания, стресс или взаимодействие с патогенами. При этом на изменчивость метилирования ДНК могут влиять генетические факторы — мутации в последовательности ДНК: в таком случае говорят о локусе количественных признаков метилирования (или meQTL). Около 20% различий между индивидами в метилировании ДНК могут объясняться генетическими факторами.
В течение десяти последних лет выросло число исследований, занимающихся поиском ассоциаций между изменениями метилирования ДНК и рядом фенотипических признаков. Эти исследования на уровне генома называются EWAS (то есть исследования, связанные с эпигеномным поиском ассоциаций) — по аналогии с исследованиями GWAS, о которых я говорил ранее. Самым знаковым фактором из ассоциированных с метилированием является возраст: с течением жизни профили метилирования серьезно меняются. Связь между метилированием и возрастом настолько хорошо изучена, что мы можем использовать профили метилирования ДНК для почти безошибочного определения возраста индивида: в целом, расхождение между биологическим и эпигенетическим возрастом едва превышает один или два года. Есть и другие фенотипические признаки, коррелирующие с вариациями метилирования: некоторые виды раковых опухолей, аутоиммунные заболевания — такие как рассеянный склероз или диабет первого типа, — индекс массы тела или шизофрения. Тем не менее, интерпретировать результаты EWAS совсем не так просто, как результаты GWAS: отчасти по причине совместного влияния различных типов клеток, присутствующих в крови (само различие клеток крови тоже влияет на профили метилирования), отчасти — потому что не так легко установить направление связи (фенотип влияет на метилирование или наоборот?), отчасти вследствие других причин (не зависит ли эта связь от других генетических или эпигенетических факторов?).
Что может рассказать нам метилирование о популяциях
В ряде работ были изучены различия в метилировании, которые могут существовать между человеческими популяциями. Действительно, от 13 до 21% исследованных участков ДНК клеток крови в европейских и африканских популяциях оказались метилированы по-разному. Затем ученые сравнили пять популяций из разных точек земного шара и доказали важность генетических факторов для объяснения таких различий. При этом выборка охватывала значительную часть миграционной истории нашего вида. Таким образом, профили метилирования ДНК позволяют различать основные этнические группы, подчеркивая вклад эпигенетических факторов в фенотипическую изменчивость — строение тела, реакцию на лекарства, работу органов чувств или подверженность некоторым заболеваниям. Выяснилось, что различия в метилировании между популяциями могут быть вызваны двумя причинами: неодинаковой распространенностью аллелей, связанных с изменениями метилирования ДНК (meQTL), и взаимосвязями между генами и окружающей средой.
Одно из недавних исследований, проведенных в нашей лаборатории, фокусировалось на влиянии различий между популяциями людей на метилирование ДНК при иммунном ответе. Мы изучили метилирование ДНК в моноцитах — белых кровяных тельцах (лейкоцитах), играющих первостепенную роль во врожденном иммунитете — у индивидов африканского и европейского происхождения. Были выявлены значительные различия, главным образом в генах, связанных с регулированием иммунного ответа. В частности, около 70% участков ДНК, демонстрирующих различное метилирование у африканцев и европейцев, оказались связаны с meQTL (вариацией метилирования ДНК), что подтверждает идею о том, что различия в метилировании ДНК между человеческими популяциями вызваны в первую очередь самим генетическим фактором.
Эпигенетика и образ жизни африканских популяций
Исследуя, как наш вид генетически адаптировался к окружающей среде, мы решили проанализировать, как изменения места обитания и жизненного уклада с одной стороны и генетическая изменчивость с другой влияют на профили метилирования ДНК: это один из путей воздействия культуры на гены.
Мы вновь сосредоточились на Центральной Африке, поскольку именно здесь проживают популяции, подходящие для нашего исследования: пигмеи — кочевые охотники-собиратели, живущие в лесу, и крестьяне банту — оседлые земледельцы, имеющие городское, сельское или лесное жилье. Сравнив в первую очередь профили метилирования группы лесных банту с сельскими и городскими банту, мы увидели модификации эпигенома. связанные, главным образом, с функциями иммунной системы. А вот при сравнении группы лесных банту с пигмеями, которые живут в той же среде, но отличаются историческим жизненным укладом (охотники-собиратели, в отличие от банту-земледельцев), мы констатировали, что основные различия на уровне эпигенома касаются функций, связанных с развитием организма — таких как рост или минерализация костей.
Далее нас заинтересовало, каким образом генетическая изменчивость влияет на профили метилирования в этих популяциях, и мы решили оценить meQTL. Мы установили, что «недавние» изменения эпигенома, влияющие на иммунитет, не зависят от генетической изменчивости, зато «исторические» различия в метилировании между охотниками-собирателями и земледельцами часто связаны с геномом и потому передаются по наследству. Кроме того, выяснился любопытный факт: генетические данные указывают, что варианты, контролирующие профили метилирования, являются результатом положительного отбора.
Таким образом, можно предположить, что человеческие популяции могут отвечать на изменения окружающей среды путем эпигенетических изменений, которые не связаны с изменением последовательности ДНК, что свидетельствует об определенной фенотипической пластичности. Однако с течением времени могут возникать генетические модификации и закреплять фенотипы, обеспечивая более стойкую адаптацию к окружающей среде.
Таким образом, изучая эпигенетическую изменчивость человеческих популяций, мы все больше узнаем о биологических функциях, наиболее «чувствительных» к изменениям окружающей среды — связаны ли они с местом проживания, с жизненным укладом или с взаимодействием с патогенами. Например, тот факт, что удалось выявить влияние урбанизации на эпигенетические профили иммунной системы человека, показывает, насколько важно — помимо генетических исследований — уделять внимание вопросу, каким образом эпигенетические изменения помогли создать благоприятную почву для развития некоторых патологий, связанных с иммунной системой — таких как аутоиммунные заболевания, различные аллергии или воспаления. Генетика, эпигенетика и культура тесно связаны между собой, и изучение их взаимодействия приносит нам ценные сведения.
1. Эпигенетика изучает наследуемые изменения активности генов во время роста и деления клеток. — Прим. науч. ред.
