Ученые из Мемориального онкологического центра имени Слоуна — Кеттеринга создали новую разновидность генетически модифицированных иммунных клеток, которые смогут бороться с опухолями, остававшимися неуязвимыми для предшествующих видов терапии. Этим клеткам исследователи дали название SEAKER-клетки, то есть синтетические клетки-киллеры, вооруженные энзимами (Synthetic Enzyme-Armed KillER cells).
Наиболее перспективным направлением генетической терапии рака в последние годы считается основанная на использовании Т-лимфоцитов с химерными антигенными рецепторами (chimaeric antigen receptor, CAR). У больного берутся его собственные Т-лимфоциты (так называемые Т-киллеры) и подвергаются генетической модификации, в ходе которой им передается ген определенного белка — поверхностного рецептора клетки. Данный белок способен избирательно связываться с антигенами — белками раковых клеток именно того типа, который есть у данного человека. Таким образом, Т-лимфоциты, вернувшись в организм пациента, уже обучены распознавать и уничтожать клетки его опухоли. Первые испытания терапии, основанной на применении химерных антигенных рецепторов, начались в 2011 году, и с тех пор счет успешно вылечившихся пациентов уже идет на сотни. Однако большой проблемой остается высокая стоимость терапии. В США терапевтический метод Kymriah — первый получивший одобрение метод CAR-T-терапии — стоил в 2018 году 475 тысяч долларов.
Есть и другие ограничения CAR-T-терапии. Во-первых, CAR-T-клетки могут убивать только раковые клетки, содержащие маркер, который CAR-T-клетки умеют распознавать. Но случается, что раковые клетки перестают производить белковый маркер и, таким образом, избегают преследования. Вторая проблема заключается в том, что CAR-Т-клетки могут «истощаться» и даже подавляться самими раковыми клетками. Наконец, существующие CAR-Т-терапии хорошо работают только против рака крови (лейкозов, лимфом), когда CAR-Т-клетки могут легко добраться до своей цели. Против плотных опухолей они действуют гораздо хуже.
Чтобы преодолеть эти препятствия, команда исследователей разработала совершенно новый тип CAR-T-клеток, которые действуют как микроскопические фармацевтические заводы: они могут доставлять непосредственно в опухоль токсичное для опухолевых клеток вещество, убивая как клетки, содержащие целевой маркер, так и находящиеся рядом опухолевые клетки, у которых этого маркера нет.
В качестве оружия этих новых клеток используется ранее обнаруженное в лаборатории одного из авторов исследования Дерека Тана (Derek Tan) вещество, известное как AMS (аденозин-5′-O-моносульфамат). Оно было открыто в процессе поиска новых мощных антибиотиков и изначально рассматривалось как средство борьбы с микроорганизмом, вызывающим сонную болезнь. Скрининги показали, что это вещество эффективно убивает и клетки опухолей. Но AMS оказалось настолько токсичным, что его нельзя вводить непосредственно в кровоток. Зато, если CAR-T-клетки доставляют его прямо в опухоль и там оно действует локально, оно становится действенным лекарством, безопасным для остального организма. В экспериментах этот метод эффективно уничтожал культивируемые опухолевые клетки и опухоли у живых мышей.
Идея использования CAR-T-клеток для доставки дополнительных терапевтических агентов высказывается не впервые. Несколько исследовательских групп показали, что можно заставить их вырабатывать иммунные белки, такие как антитела и цитокины. Но заставить CAR-T-клетки производить низкомолекулярное лекарство от рака — более сложная задача. «Человеческие клетки обычно не могут производить соединения такого типа», — говорит Дерек Тан. Чтобы найти обходной путь, Тан и его коллеги связали AMS с другим химическим веществом, которое «маскирует» его функцию. Затем они с помощью генной инженерии создали Т-клетки, чтобы создать фермент, который отрезает маскирующую молекулу от лекарства. «В отличие от низкомолекулярных лекарств, человеческие клетки очень хорошо вырабатывают ферменты, поэтому CAR-Т-клетки способны их эффективно производить», — добавляет Дерек Тан. Когда неактивная версия препарата, называемая пролекарством, вводится в кровоток, она циркулирует по организму. Фермент, продуцируемый CAR-Т-клетками, действует как ножницы, высвобождая активную часть пролекарства в месте опухоли. Ученые также продемонстрировали, что SEAKER-клетки работают с несколькими разными пролекарствами и несколькими разными расщепляющими ферментами.
Теперь, когда ученые показали, что SEAKER-клетки работают на мышах, этот подход вызвал большой интерес. Компания CoImmune уже получила лицензию на разработку клеток для испытаний на людях. «Это возможность лучше понять ограничения CAR-T-клеток и, в частности, разработать новые варианты лечения, которые могут решить проблемы с устранением опухолевых масс и токсичностью, — говорит главный исполнительный директор CoImmune Чарльз Николетт. — Это захватывающее сотрудничество позволяет нам оценить этот совершенно новый подход, который может предоставить новый вариант лечения для пациентов с плотными опухолями».
Технология может быть использована для борьбы не только с раком, но и с другими болезнями, такими как аутоиммунные и инфекционные заболевания. Но пока в центре внимания исследователей Мемориального онкологического центра имени Слоуна — Кеттеринга и CoImmune будет рак. Руководитель программы молекулярной фармакологии Дэвид Шейнберг (David A. Scheinberg) предполагает, что до начала клинических испытаний нового средства от рака остается два-три года.
Исследование опубликовано в журнале Nature Chemical Biology.
