В последнем номере журнала Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism вышла статья, авторам которой удалось существенно продвинуться в решении задачи о доставке лекарств в головной мозг.
Для лечения многих болезней важно, чтобы лекарство попадало в головной мозг. В первую очередь, речь идет об опухолях головного мозга и о метастазах других опухолей в мозг, но также, например, и об эпилепсии.
Мешает этому гемато-энцефалический барьер. В процессе эволюции объем головного мозга рос, и ему требовалось все более интенсивное кровоснабжение. У человека масса мозга составляет всего 2% от массы тела, но при этом мозг потребляет 20% от всего кислорода, потребляемого организмом. Собственных запасов питательных веществ у мозга тоже почти нет. При этом очень важно поддерживать оптимальные для работы мозга условия вроде концентрации электролитов, pH и других веществ, не пропускать активные вещества вроде нейромедиаторов, циркулирующих в крови, не говоря уже о патогенах или клетках иммунной системы. Этим и занят гемато-энцефалический барьер: он пропускает из крови в мозг только необходимое и препятствует проникновению всего остального.
Фактически гемато-энцефалический барьер состоит из эндотелиальных клеток, выстилающих изнутри сосуды головного мозга. Между эндотелиальными клетками существуют так называемые плотные контакты, которые не дают нежелательным веществам проникать в мозг, минуя эндотелиальные клетки.
Ключевую роль в работе гемато-энцефалического барьера играет P-гликопротеин (пэ-гликопротеин, permeability glycoprotein). P-гликопротеин – это АТФ-зависимый транспортный белок, который выкидывает из клетки наружу все подозрительное. Он существует даже у бактерий. Такие белки одновременно связывают молекулу, которую должны транспортировать, и молекулу АТФ. Потом молекула АТФ расщепляется до АДФ и фосфата, а энергия, которая при этом высвобождается, идет на смену пространственной структуры белка. Структура меняется так, что транспортируемое вещество оказывается снаружи клетки. P-гликопротеин может транспортировать довольно широкий спектр веществ. Таких белков много в мембранах клеток, выстилающих внутренности желудочно-кишечного тракта, в мочевыводящих путях. Ну и, конечно, в эндотелиальных клетках головного мозга.
Именно активность P-гликопротеина приводит к тому, что многие лекарства не попадают внутрь, к мозгу, или попадают, но в слишком низкой концентрации. Было бы удобно, если бы на некоторое непродолжительное время (если на продолжительное – могут возникнуть куда более серьезные проблемы), одновременно с приемом лекарства можно было бы инактивировать P-гликопротеин. Для этого надо было понять, каковы механизмы его регуляции.
В работе было показано, что активность соответствующего гена регулируется сигнальным путем Wnt. Это разветвленный и сложный сигнальный путь, управляющий многими процессами в организме, связанными с ростом, размножением и дифференцировкой клеток. Оказалось, что ингибирование некоторых белков, участвующих в сигнальном пути Wnt приводит к уменьшению числа P-гликопротеинов в мембране клеток и росту проницаемости барьера.
Все эксперименты в этой работе проводились только in vitro, на клеточных культурах. Для этого брались специальные сосуды с двойным дном. На самое нижнее дно сажались клетки опухоли мозга – глиобластомы. На проницаемое для небольших молекул дно повыше – эндотелиальные клетки сосудов головного мозга. Затем к клеткам добавлялось вещество под кодовым названием Y27632, ингибирующее белок, участник сигнального пути Wnt. После этого авторы проверяли, насколько хорошо вещество доксорубицин – один из потенциальных химиотерапевтических препаратов проникает к клеткам глиобластомы. Добавление ингибитора приводило к заметному улучшению проникновения лекарства через барьер, его накоплению в клетках опухоли и остановке опухолевого роста.
Хорошая новость заключается в том, что уже существует одобренный к применению препарат фасудил – аналог Y27632. Он применяется для улучшения кровообращения, например, после ишемического и геморрагического инсультов, а также легочной гипертензии. Это означает, что на клинические испытания и получения разрешения для применения нового метода лечения против опухолей мозга можно будет потратить гораздо меньше времени, чем обычно. Кроме того, получение такого разрешения, вероятно, будет облегчено небогатым выбором альтернативы и довольно неблагоприятными прогнозами при опухолях мозга. Так что есть надежда, что уже в самое ближайшее время этот новый фрагмент знания о человеческой природе поможет спасти чью-то жизнь.
