Уже в феврале в Западной Африке начнутся масштабные клинические испытания вакцин, направленных против лихорадки Эбола. Об этом 9 января объявила на пресс-конференции в Женеве Мари-Поль Кини, помощник генерального директора Всемирной организации здравоохранения. В данный момент запланированы испытания двух вакцин, наиболее готовых к применению.
Тем временем поступают новости с места событий: быстрое распространение заболевания прекратилось. В Нигерии эпидемия закончилась, в Либерии ситуация значительно улучшилась, трудное положение остается только в Сьерра-Леоне и Гвинее. Это хорошие новости, но испытания вакцин они осложнят. Будет сложно определить, чем вызван спад заболеваемости: естественными причинами или эффективным действием вакцин.
Чаще всего современная безопасная вакцинация заключается во введении в организм не ослабленных культур вируса болезни, а лишь отдельных белков этого вируса. Наличие белка позволяет организму настроить иммунную систему на борьбу с данным вирусом, создав клетки памяти – особый вид лимфоцитов. В случае если потом в организм проникнет вирус-возбудитель болезни, иммунная система уже будет готова дать ему отпор. Белки для вакцинации вырабатываются, как правило, специально выращиваемыми клеточными культурами, например, дрожжами, которые генетически модифицируют, чтобы заставить продуцировать нужный белок.
Но в случае с лихорадкой Эбола обе вакцины, испытания которых сейчас готовятся, работают чуть иначе. Их разработчики создали особым образом генетически модифицированные вирусы, в которые встроен ген одного из белков вируса Эболы. Модифицированный вирус способен встроиться в геном клетки и заставить ее вырабатывать данный белок. В дальнейшем все происходит, как описано выше: белок учит иммунную систему вырабатывать нужные антитела, создаются клетки памяти и организм готов к проникновению вируса болезни.
Одна из вакцин (cAd3-EBO Z), созданием которой занимается британская фармацевтическая компания GlaxoSmithKline, основана на использовании аденовируса шимпанзе – cAd3. Как обычно происходит в таких случаях, вирус изменяется таким образом, чтобы он не мог воспроизводиться в организме человека, а был в состоянии только раз проникнуть в клеточный геном. Модифицированный вирус несет ген одного из белков оболочки вируса Эболы, на чем и основано действие вакцины. Первое клиническое испытание, проведенное осенью в Мэриленде, показало эффективность вакцины: у всех двадцати участников стали вырабатываться антитела к вирусу Эболы. В начавшемся чуть позднее испытании в Оксфорде был использован широко известный в медицине «модифицированный вирус коровьей оспы Анкара» (MVA). Он создан еще в 1970-х года профессором Антоном Майром в Германии и используется как носитель в вакцинах от ряда заболеваний. Вирус MVA потерял около 10% генома по сравнению со своим предком – вирусом коровьей оспы. Поэтому он не способен к самостоятельный репликации, и его применение безопасно. Сейчас разработчики вакцины от лихорадки Эбола анализируют данные испытаний в Мэриленде и Оксфорде, чтобы подобрать необходимую дозу и, в частности, определить, необходима однократная или двукратная вакцинация.
Другая вакцина известна под названием VSV-EBOV. Ее разработкой занималась в лаобратории Агентства национального здравоохранения Канады, в 2010 году лицензия на вакцину была продана небольшой американской компании NewLink Genetics, а теперь над вакциной работает компания Merck Inc. В этой вакцине используется вирус, вызывающий заболевание коров, проявляющееся в основном в визе пузырьковых высыпаний на слизистых оболочках в ротовой полости (у человека вирус вызывает незначительное недомогание, похожее на грипп). Это вирус везикулярного стоматита типа Индиана (VCV). Он уже используется в попытках разработать средство против рака или вируса иммунодефицита человека.
В октябре 2014 года Wellcome Trust проводил клинические испытания этой вакцины на добровольцах в Европе, США, Кении и Габоне, но они были прекращены, так как у некоторых участников стали появляться боли в суставах. Однако из-за опасности болезни Эбола позднее разработку вакцины решили продолжить. Показано, что одной дозы вакцины достаточно для появления иммунитета к болезни Эбола у подопытных обезьян – макак-крабоедов.
Как GlaxoSmithKline, так и Merck Inc заявляют о возможности в ближайшее время поставить в Африку миллионы доз своих вакцин для масштабных клинических испытаний. Точное их количество будет определено, когда специалисты каждой из компаний примут решении об оптимальной индивидуальной дозе вакцины.
Быстрое распространение эпидемии во второй половине 2014 года заставило ВОЗ сократить обычную последовательность клинических испытаний вакцин. Обычно сначала идет первая фаза, где на очень небольшом количестве добровольцев проверяется безопасность препарата и иммунные реакции. Во второй фазе количество участников увеличивает и уточняется необходимая доза. Наконец, лишь потом переходят к третьей фазе, где в рандомизированном двойном слепом испытании на большом количестве людей, иногда на десятках тысяч, убеждаются в эффективности (подробнее о проведении клинических испытаний можно узнать из лекции Евгения Парнеса на Полит.ру). В данном же случае, для вакцин от лихорадки Эбола, ВОЗ разрешает сразу после первой фазы, которую они успешно миновали, переходить к третьей.
Также Мари-Поль Кини рассказала, каким будет дизайн клинических испытаний, то есть план того, как пройдет исследование. Он будет отличаться в трех африканских странах. В Либерии будут проводиться двойные слепые рандомизированные испытания – «золотой стандарт» современной доказательной медицины. Планируется включить в них три группы, каждая по девять тысяч человек. Одна будет получать вакцину cAd3-EBO Z, другая – вакцину VSV-EBOV, а третья станет контрольной. Изначально планировали, что участия в испытаниях примут работники здравоохранения Либерии, как группа наибольшего риска, но потом решили набирать участников среди всего населения.
В Сьерра-Леоне будет применен дизайн «ступенчатого клина» (stepped-wedge design), при котором одни пациенты начинают получать вакцину раньше, чем другие. Показателем эффективности служит меньшее число заболевших среди тех, кто получил вакцину раньше. Этот метод требует большего времени для получения статистически значимых результатов, но многими считается более этичным, потому что все участники в конечном итоге получают вакцину. В Сьерра-Леоне планируется привлечь к исследованию около 6000 человек.
В Гвинее прибегнут к «кольцевой» технике, которая когда-то помогла окончательно искоренить натуральную оспу. Вакцину будут получать люди, которые составляют круг ближайших контактов заболевшего лихорадкой Эбола («кольцо»). Планируется разделить всех участников на две большие группы, в одной вакцина будет даваться раньше, чем во второй. Каждая из двух групп будет включать до 90 колец, в каждом кольце будет примерно 50 человек. Таким образом, всего испытание охватит около 9000 человек.
От двух лидеров гонки разработчиков вакцин от лихорадки Эбола немного отстает третий участник – фармацевтическая компания Janssen Pharmaceutica, принадлежащая корпорации Johnson & Johnson. Вакцина, которую она создает, содержит два компонента. Первый – на основе модифицированного аденовируса человека – над ним работает нидерландская биотехнологическая фирма Crucell, подразделение Janssen Pharmaceutica. Второй создается из уже упоминавшегося модифицированного вируса коровьей оспы Анкара, усилиями компании Bavarian Nordic, штаб-квартира которой находится в Дании. В данный момент результаты усилий всех этих компаний проходят первую фазу клинических испытаний в Институте Дженнера в Оксфорде. В случае успеха вакцина, которая получила обозначение Advac / MVA-BN, также примет участие в масштабных испытаниях в Африке. Предварительные исследования показывают, что ей требует больше времени на выработку иммунитета, но в результате иммунитет оказывается более стойким. Возможно, применение этой вакцины окажется перспективным для предварительной иммунизации людей, которые рискуют подвергнуться инфекции Эболы в будущем, например, медицинских работников. А в очагах эпидемии будут работать более «быстрые» вакцины. Другим преимуществом вакцины Advac / MVA-BN служит то, что она хранится при температуре от 2°С до 8°С, тогда как другие вакцины требует более сильного охлаждения. Это сделает вакцину Advac / MVA-BN более удобной для использования в отдаленных сельских районах.
Первые результаты третьей фазы клинических испытаний следует ожидать приблизительно через полгода. Но в зависимости от текущих результатов они могут быть прерваны, если окажется, что вакцина имеет слишком сильные побочные эффекты, или если заранее станет ясно, что она не дает статистически достоверные положительные результаты. Если же будет видно, что эффективность вакцины очень высока, испытание может быть признано успешным раньше предварительно определенного срока.
