Сотрудники Института биоорганической химии РАН совместно с коллегами выделили из морских анемон, одних из самых древних хищников на планете, анальгетические пептиды Мs9а-1 и Ueq 12-1. Способность этих веществ избирательно усиливать активность белка (рецептора) TRPA1 открывает новые возможности фундаментальных исследований и служит основой создания лекарств от боли и воспаления. Исследования проходили при поддержке Российского научного фонда, а результаты работы опубликованы в журналах Journal of Biological Chemistry и Toxins. Кратко об исследовании сообщает пресс-релиз Института биоорганической химии РАН.
Народная медицина веками опытным путём создавала свои рецепты лечебных средств. Однако вопрос о молекулярном механизме их действия долго оставался открытым. Со временем учёные выяснили, какие вещества позволяют «народным средствам» оказывать эффект при лечении простудных заболеваний. Так, они узнали, за счет чего горчица раздражает кожу, вызывая расширение сосудов и прилив крови. Оказалось, что происходит это благодаря аллилизотиоцианату, – соединению, придающим остроту и характерный запах горчице, васаби, хрену и некоторым другим продуктам.
«Распознавать подобные химические вещества нашему организму помогает белок TRPA1, – объясняет Сергей Александрович Козлов, доктор химических наук, заведующий Лабораторией нейрорецепторов и нейрорегуляторов ИБХ РАН, где проводилась основная часть экспериментов. – Белок расположен на мембране многих клеток человека и животных, распространён в чувствительных нейронах кожи, клетках эпителия кишечника, лёгких и мочевого пузыря. Известно, что при повышенной активности этого белка возникает хронический кожный зуд и аллергический дерматит, а также наблюдается связь с «синдромом эпизодической боли» – наследственным заболеванием, которое характеризуется неожиданно возникающей изнурительной болью при голодании или физической нагрузке. Поэтому учёные занимаются поиском фармакологических агентов, способных избирательно действовать на этот белок, чтобы создать более эффективные противовоспалительные и обезболивающие лекарственные средства».
В новом исследовании учёным из Института биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова (ИБХ) РАН, Филиала ИБХ РАН, Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Норвежского колледжа рыболовства (Norwegian College of Fishery Science), Пущинского государственного естественно-научного института и Московского физико-технического института при изучении экстрактов одних из самых древних хищников на планете – морских анемон – удалось обнаружить пептиды (короткие белки), способные усиливать активность белка TRPA1. Работы проводили на анемонах видов Metridium senile и Urticina eques, обитающих в северных широтах Мирового океана.
Несмотря на общую биологическую мишень, пептиды совершенно не похожи друг на друга. Если пептид Мs9а-1 из морской анемоны Метридиум (Metridium senile) короткий (содержит 35 аминокислотных остатков), а его пространственная структура стабилизирована двумя дисульфидными мостиками, то пептид Ueq 12-1 уникален по своей структуре: состоит из 45 аминокислотных остатков, пять дисульфидных мостиков придают ему необычную стабильность в биологических растворах. Это отличает пептид среди всего многообразия известных пептидов морских анемон. Определить структуру такой плотноупакованной и перешитой дисульфидными связями молекулы, по словам исследователей, было нелегкой и интересной задачей, которая была успешно решена совместно с сотрудниками лаборатории спектроскопии ядерного магнитного резонанса ИБХ РАН.
Тесты in vivo на мышах показали, что введение пептидов внутривенно давало значительный анальгетический и противовоспалительный эффект. При этом молекулы при введении не вызывали ни болевых ощущений, ни тепловой гиперчувствительности. Обезболивающие и противовоспалительные эффекты пептидов связаны с тем, что при взаимодействии с TRPA1 пептиды делают белок более восприимчивым к распознаванию аллилизотиоцианата, специфичного активатора белка TRPA1. Если же в организме появляются внутренние раздражители, например, медиаторы воспаления, чувствительность нейронов, связанных с TRPA1, теряется. Нейроны перестают полностью реагировать на эти раздражители, а значит, боль не возникает.
«Несмотря на широкой спектр анальгетических препаратов, которые можно найти в аптеках, лекарственных средств, полностью удовлетворяющих требованиям эффективности и безопасности, пока не существует, – говорит Сергей Александрович. – Побочные действия присущи, как опиоидным наркотическим анальгетикам, так и нестероидным противовоспалительным средствам. TRPA1 – это одна из важнейших биологических мишеней. Если научиться контролировать работу этого белка, можно сделать огромный шаг к направленной, таргетной, терапии множества заболеваний, основой которых является воспалительный процесс. Полноценные испытания найденных нами пептидов на животных покажут, есть ли у молекул потенциал для их практического применения в качестве средств против боли и воспаления».
