Александр Олегович Шпаков, доктор биологических наук, зав. лаборатории молекулярной эндокринологии Института эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН (Санкт-Петербург) прокомментировал для «Полит.ру» значение научного вклада лауреатов Нобелевской премии по химии 2012 года – Роберта Лефковица (Robert J. Lefkowitz) и Брайана Кобилки (Brian K. Kobilka). Беседовала Наталия Демина.
Были ли вы удивлены, что Нобелевскую премии получили именно эти два исследователя? И что Нобелевский комитет обратил внимание на эту область науки?
Я считаю, что выбор Нобелевского комитета более, чем правильный. Это два гениальных биохимика, которые длительное время работают в области молекулярной эндокринологии, изучая тонкие молекулярные механизмы рецепции гормонов и передачи гормонального сигнала в клетку. В области изучения гормональных рецепторов и сопряженных с ними внутриклеточных сигнальных каскадов работают сотни, и даже тысячи талантливых ученых, но мне сложно назвать кого-то из них, чьи открытия и вклад в сигнальную трандукцию был бы сопоставим с тем, что сделали Лефковиц и Кобилка.
Возможно, решение Нобелевского комитета связано с тем, что лауреаты использовали в своей работе подходы, которые включают классические физико-химические методы анализа, многие из которых были разработаны и усовершенствованы ими, а также с тем, что колоссальное внимание они уделяли изучению конформации рецепторов и структуре комплексов между молекулами рецепторов и гетеротримерных ГТФ-связывающих белков, что уже непосредственно относится к предмету химии.
Наконец, сделанные ими открытия вносят неоценимый вклад в химию трансмембранных белков, олигомерных белковых комплексов, помогают понять молекулярную суть взаимодействия гормона с рецептором и те структурные изменения, которые это взаимодействие вызывает в рецепторе и нижележащих сигнальных белках.
В чем важность научного вклада Лефковица и Кобилки?
В природе существуют много типов рецепторов. Некоторые из них пронизывают мембрану один раз и относятся к семейству тирозинкиназных рецепторов. К таким рецепторам, например, относится рецептор инсулина. Но подавляющее большинство рецепторов (более 80%) – это рецепторы серпантинного типа, которые семь раз пронизывают мембрану и способны взаимодействовать с гетеротримерными ГТФ-связывающими белками.
Рис. Рецепторы, сопряжённые с G-белками, имеют семь α-спиралей, пронизывающих мембрану. Источник: Википедия.
Эти рецепторы появились еще на заре эволюции, их прообразы есть даже у бактерий. Благодаря этим рецепторам живая клетка воспринимает сигналы, которые регулируют ее жизнедеятельность. Эти рецепторы вовлечены в коммуникацию между клетками, что важно как для одноклеточных, так и для сложноорганизованных многоклеточных организмов. Но как работают рецепторы серпантинного типа, как они взаимодействуют с гормонами и, самое главное, как они точно и быстро передают сигнал к определенным внутриклеточным мишеням – это еще 20-30 лет назад было одной из интригующих загадок.
Эту тайну и разгадали Нобелевские лауреаты нынешнего года. Они показали, какие участки рецептора включены в связывание гормона, какие необходимы для взаимодействия с ГТФ-связывающими белками, которые, в свою очередь, распределяют сигнальные пути внутри клетки, какие участки вовлечены в регуляцию самого рецептора. Они показали, что внеклеточные петли и образуемый рецептором трансмембранный канал нужны для связывания гормона, а внутриклеточные петли имеют много специальных участков, каждый из которых специфично связывается с определенным типом ГТФ-связывающего белка.
Они увидели этот процесс, как удивительное движение больших и маленьких молекул, как волшебный танец аминокислотных последовательностей, как нечто цельное и неповторимое. Точно так же, как когда-то Дмитрий Иванович Менделеев сложил из несвязных между собой кирпичиков-элементов Периодическую таблицу. В этом и состоит гениальность – сложить воедино невообразимое множество фактов и событий.
В чем практическое значение их открытий?
Его трудно переоценить. Более 50% всех фармакологических лекарственных препаратов в той или иной степени действуют на рецепторы серпантинного типа и на регулируемые ими сигнальные каскады. Это и лекарства, направленные на лечение заболеваний сердечно-сосудистой системы. Следует подчеркнуть, что основные достижения и успехи были достигнуты Лефковицем и Кобилкой при изучении ими адренергических рецепторов, которые самым непосредственным образом вовлечены в контроль работы сердца, сосудов. Это и создание новых поколений препаратов для лечения онкологических заболеваний, тем более, что рецепторы серпантинного типа играют ключевую роль в развитии опухолей, их метастазировании. Это и заболевания центральной нервной системы. Большинство рецепторов в мозге, контролирующие поведение, эмоции, когнитивные функции – это рецепторы серпантинного типа. Через них, например, действуют такие широко известные регуляторы нервной системы, как серотонин, дофамин, меланокортин. Глубинные механизмы работы многих из этих рецепторов также были изучены Лефковицем и Кобилкой.
Какие чудеса они только не творили с рецепторами, чтобы раскрыть их тайны. Заменяли отдельные аминокислотные остатки, меняли местами целые куски рецепторов, создавали удивительные химеры и мутантные формы.
В присуждении нынешней премии есть некая преемственность. 18 лет назад, в 1994 году, два выдающихся ученых Альфред Гилман (Alfred G. Gilman) и Мартин Родбелл (Martin Rodbell) также получили Нобелевскую премию за открытие гетеротримерных ГТФ-связывающих белков, называемых G-белками, и установление роли этих белков в сигнальной трансдукции. Уже тогда было показано, что G-белки являются вечными спутниками и главными партнерами рецепторов серпантинного типа.
И вот Лефковиц и Кобилка сделали нобелевскими теперь уже рецепторы серпантинного типа. Лефковиц, особенно в последние годы, сделал еще одно очень важное открытие – рецепторы и G-белки не одиноки в микромире и у них есть еще целая семья партнеров, называемых белками-регуляторами сопряженного с G-белками сигналинга. Открытие этих белков перевернуло многие современные представления о том, какие механизмы определяют селективность передачи гормонального сигнала в клетку, кто может облегчить или, напротив, запретить такую передачу. Эти белки – серые кардиналы сигнальной трансдукции. Но королями в ней, безусловно, являются рецепторы и G-белки.
В чем разница, а в чем схожесть работы научных групп Роберта Лефковица и Брайана Кобилки?
Я думаю о разнице между учеными говорить вообще не корректно. Все они разные, особенно гении. Но в их исследованиях, в их подходах много общих точек, много пересечений. Главная цель сегодняшних лауреатов – понять замысел Бога, закодированный в простой, но вместе с тем удивительно гибкой системе гормон-рецептор-G-белок. Они закрутили длинную аминокислотную цепь рецепторов в причудливый гептагеликальный трансмембранный канал, в который как ключ в замок входит молекула гормона. Они прочувствовали каждый сегмент рецептора, каждую его извилину и изгиб, каждую спираль и каждый поворот, и нашли каждому элементу его особое место в процессе воплощения скрытой в гормоне информации в жизненную силу клетки.
В пользу общности их научного пути свидетельствует не только много ранних совместных работ, но и статья, опубликованная в журнале Journal of Receptor and Signal Transduction Research в 2010 году, посвященная строению и функциональной роли олигомерных комплексов рецепторов серпантинного типа. Парадоксально, но эта статья родилась во время конференции в Каролинском институте в рамках Нобелевского форума.
Есть ли какие-то нерешенные проблемы в этой области?
Самое удивительное в их открытии – они показали, что мы находимся только в начале пути, ведущего к познанию сложнейшей системы передачи сигнала в клетку. Благодаря Лефковицу и Кобилке мы поняли некоторые механизмы, но еще не осознали общий замысел. До конца не известно, как работают адапторные и регуляторные белки, контролирующие функции рецепторов серпантинного типа и G-белков, только разрабатываются подходы для адресной активации внутриклеточных сигнальных каскадов, до конца не понятно, почему процесс сигнальной трасдукции протекает на порядки быстрее, чем это должно быть, исходя из представлений классической кинетики химических реакций.
Большая часть рецепторов вообще не изучена – имеется только полтора десятка рецепторов-счастливчиков, с которыми ведутся системные исследования. Геномы человека и других организмов буквально напичканы мистерами-Х, которые претендуют на роль рецепторов, но их жизненный путь и амплуа никому не ведомы.
Что означает научные достижения двух лауреатов для простых людей? Какие лекарства уже разработаны? О лечении каких болезней может идти речь?
Новый уровень наших знаний о рецепторах позволит получить лекарства, которые будут еще более избирательными, что оградит нас от многих побочных эффектов, еще более эффективными, что позволит принимать их в более низких дозах, еще более дешевыми, что сделает их доступными для любого нуждающегося. Фармацевтические компании вкладывают миллиарды долларов в работы по созданию таких регуляторов рецепторов серпантинного типа, вследствие чего это одна из самых бурно развивающихся областей современной биохимии и фармакологии.
Если раньше лекарства искали путем бесконечного тестирования различных веществ, и КПД этого процесса было довольно низким, то благодаря последним достижениям в области сигнальной трансдукции появилась возможность моделировать новые химические структуры с заданными свойствами, способные селективно регулировать гормональные сигнальные системы. Это, собственно, и есть одна из областей современной биотехнологии.
Сигнальная трансдукция – это междисциплинарная область. В группах, руководимых Лефковицем и Кобилкой, рука об руку трудятся специалисты из различных областей знания – биохимики, молекулярные биологи, физики, математики, поскольку рецептор – это сложнейшая информационная машина. Все это свидетельствует о качественном изменении самого процесса разработки лекарств.
Хочется надеяться, что присуждение Нобелевской премии по химии специалистам в области сигнальной трансдукции подстегнет подобные исследования и в нашей стране, тем более что мы имеем те же рецепторы, те же болезни, которые требуют разработки и применения тех же лекарств.