Мы публикуем стенограмму передачи «Наука 2.0» –совместного проекта информационно-аналитического канала «Полит.ру» ирадиостанции «Вести FM». Гость передачи – к.биолог.н., зав. группой вУниверситета г. Констанца (Германия), профессор фармакологии в Университете г.Лозанна (Швейцария), ведущий научный сотрудник, зав. группой генетики развитияИнститут белка РАН (Пущино). Услышать нас можно каждую субботу после 23:00 наволне 97,6 FM.
Анатолий Кузичев: Наш гость сегодня ВладимирКатанаев, кандидат биологических наук. Далее будет названо много разных местработы, титулов и званий, поэтому слушайте внимательно. Итак, зав. группой вУниверситете города Констанца (Германия), профессор фармакологии в Университетегорода Лозанны (Швейцария), ведущий научный сотрудник, зав. группой генетикиразвития Института белка РАН в Пущино (Россия).
Борис Долгин: В названиях присутствовалифармакология, биология и генетика развития.
Владимир Катанаев: Примерно этим всем я изанимаюсь, потому что наша наука находится на стыке разных дисциплин. Этоклеточная биология, эмбриология, фармакология, генетика, молекулярная биология– на стыке всех этих дисциплин.
Дмитрий Ицкович: А есть название этой науки?
В.К.: У неё нет названия. Есть названиеобласти, в которой мы работаем. По-английски «signaltransduction», то есть внутриклеточная передачасигнала. Что это такое – можно рассказать подробнее.
Д.И.: А можно уточнить? Там была генетикаразвития…
В.К.: Да, дело в том, что программа развитияорганизма (человеческого или мышиного, какого угодно) подвержена определенномугенетическому контролю. Изучением этого генетического контроля программы развитияи занимается моя группа в Пущино, а по большому счету и в Германии.
Д.И.: То есть это отдельная генетика: естьгенетика, а есть генетика развития?
В.К.: Да, это как бы подмножество. То естьэто генетика, которая занимается вопросами развития организма.
Д.И.: А остальная генетика этим не занимается?
В.К.: Нет, есть генетика, которая занимаетсяболее статичными вещами. Например, как клетка делится, как она поддерживается,как обеспечивается стабильность передачи информации.
Д.И.: Понятно, а эта генетика занимается тем,как на генном уровне отслеживаются изменения, происходящие внутри одногоорганизма или в поколениях?
А.К.: Они разве отслеживаются, а нерегулируются?
В.К.: Они и регулируются, и намиотслеживаются. А также в сочетании слов «генетика развития» «генетика» имеетскорее смысл методологический. То есть развитие организма изучается намигенетическими средствами, методами генетики.
Д.И.: Развития одного организма или цепочкиорганизмов?
В.К.: Имеется в виду индивидуальное развитиеорганизма. То, что изучает наука биология развития, или по-другому –эмбриология…
А.К.: Давайте вернемся к тому, что вы таккрасиво сказали по-английски…
В.К.: «Signaltransduction» – внутриклеточная передача сигнала.
А.К.: Расскажите, каких клеток, какогосигнала и внутри чего?
Б.Д.: Вы работаете и с многоклеточными, и содноклеточными существами?
В.К.: Нет, мы работаем с многоклеточнымисуществами, даже более конкретно – с животными.
Д.И.: Если бы одна была, как бы она другдругу сигналы передавала?
В.К.: Вообще-то даже у одноклеточных естьпередача сигнала, они друг с другом сообщаются, передают сигналы. Даже когда выговорите о ситуации из трех клеток, они действительно друг другу посылают оченьважную информацию. Например, это может быть информация о том, что этим тремклеткам нужно сейчас очень активно размножаться, делиться, потому чтонедостаточная питательная среда.
А.К.: А откуда появляется первый сигнал? Укакой клетки?
В.К.: Здесь правильно говорить о конкретныхпримерах. Например, есть такой организм – слизевик. У него большая часть жизнипроходит в состоянии одноклеточных клеток – амеб, которые на определеннойстадии начинают выделять химический сигнал (циклический АМФ). Этот сигналслужит соседним амебам сигналом к миграции. В итоге получается, что это полеамеб, которое, например, на трухлявом пне, начинает концентрироваться – иклетки сливаются, образуя плодовое тело. Этот сигнал, который клетки посылаютдруг другу, призывает соседние клетки приближаться.
Б.Д.: А откуда они получают сигнал для того,чтобы дать этот сигнал?
В.К.: Они получают этот сигнал от другихклеток. Так, каждая клетка получает сигнал циклического АМФ, и после полученияэтого сигнала она делает две вещи. Во-первых, она ползет в сторону увеличенияконцентрации, то есть этого сигнала, а во-вторых, она тоже выделяет циклическийАМФ.
Д.И.: А кто дал первый сигнал?
В.К.: А вот он берется сам по себе. Этозависит от истощения питательной среды, на которой живут амебы, и еслиистощение достигает определенного уровня, они более ли менее спонтанно начинаютвыделять этот сигнал.
Б.Д.: То есть существует механизм реакции нанедостаточность внешней среды?
В.К.: Совершенно верно.
Д.И.: Они начинают давать сигналы другдругу: давайте объединимся в общее тело?
В.К.: Да. А про многоклеточных, конечно, ещёинтересней, потому что в многоклеточном организме клетки существуют не сами посебе, а в составе тканей и органов, и призваны выполнять строго определенныефункции. Очень часто эти функции разноплановые. Поэтому для того, чтобы клеткаперешла с выполнения одной функции на выполнение другой, она должна получитьнекий сигнал. Как правило, это тоже сигнал химический. Например, гормоны – этотипичные химические сигналы.
Д.И.: А он откуда происходит?
В.К.: Разные гормоны выделяются из разныхмест. Например, есть нейрогормоны, которые выделяются в мозгу человека илилюбого другого животного, мигрируют, в смысле – диффундируют, и вызываютопределенные программы в других клетках.
А.К.: А в многоклеточных первый сигналоткуда берется?
В.К.: Например, если мне зададитекакой-нибудь волнующий вопрос, у меня начнет выделяться адреналин определеннымиклетками моего организма. В ответ на внешний раздражитель, который создаетситуацию стресса. И этот адреналин, распространяясь по моему телу, попадая кклеткам сердца, стимулирует сердцебиение, стимулирует мышечный тонус и такдалее. То есть весь организм готовится к ответу на некоторую внешнюю угрозу.
А.К.: Но это всё равно какая-то химическаяреакция?
В.К.: Да.
А.К.: То есть вы изучаете способ общенияклеток друг с другом, такую межклеточную сигнальную систему? Вы изучаете самсигнал и реакцию клетки или что-то одно из этого?
В.К.: Мы изучаем реакцию клетки, вернее,даже не саму реакцию, потому что она может быть очень разнообразной: например,миграции клеток или активное клеточное деление или даже клеточная смерть(самоубийство клетки) вызывается внешними сигналами. Но мы изучаем то, чтопроисходит между получением сигнала клетки и ответом клетки на этот сигнал.Именно этот этап называется внутриклеточная передача сигнала – «signal transduction».Это определенный каскад химических реакций, когда одни белки активируют другие– и в итоге запускается программа ответа на полученный сигнал. Вот этот черныйящик мы и получаем.
А.К. Ты когда-нибудь слышал про самоубийствоклетки, Дим?
Д.И.: Да.
А.К.: А я нет.
В.К.: Например, в ходе эмбриогенеза(развития организма) очень часто необходимо, чтобы лишние клетки отмирали. Вы,наверное, знаете, что человеческий эмбрион на определенной стадии своегоразвития образует перепонки между пальцами, которые затем отмирают, потому чтоони не нужны.
А.К.: Кожа, например, отмирает.
В.К.: Кожа отмирает после солнечногооблучения, то есть когда кожа слезает – это то самое убийство клеток, потомучто клетки получили излишние повреждения своего генетического аппарата из-заультрафиолета. И в клетках запускается программа на самоубийство, потому чтоклетка боится, что из-за полученных повреждений она может переродиться враковую. Это и есть способ защиты организма от повреждений.
А.К.: Это полезно сказать именно сейчас – вразгар отпускного и курортного сезона. Щадите свои клетки!
Б.Д.: Да, щадите, потому что врачи пересталирекомендовать постоянно облучаться на солнце, говоря, что это является факторомракообразования. А раком вы занимаетесь?
В.К.: Да. Мы немножко отвлеклись, потому чтомы занимаемся генетикой развития, и нас интересуют главным образом сигналы,которые клетки посылают друг другу в ходе развития организма. Эти сигналызапускают определенные программы развития, например, активная пролиферация, тоесть размножение клеток (это к росту органа). Или, например, дифференцировка –когда клетки, скажем, стволовые превращаются в клетки кожи или нервные клетки.
Б.Д.: Это какие-то специализированныеклетки?
В.К.: Да. И эти программы внутриклеточнойпередачи сигнала, которые активны в ходе индивидуального развития организма, увзрослого организма в основном выключены, потому что взрослому организму ненужно расти со страшной скоростью, увеличиваться в размерах. У взрослого ужевсё готово за исключением отдельных органов, где обновление происходит – это,например, иммунная система. Если у взрослого организма, в клетках которого этипрограммы выключены, они включаются по какой-то причине, например, в результатегенетических повреждений под воздействием ультрафиолета или из-за ошибок прирепликации ДНК, если эти программыошибочно включаются, то это является одним из факторов, который ведет кракообразованию.
Б.Д.: То, чем вы занимаетесь, так или иначесвязано со всеми факторами ракообразования?
В.К.: Нет, как я сказал в первой части нашейбеседы, мы изучаем каскады передачи сигналов внутри клетки. Этих каскадовбывает несколько типов. Мы изучаем один только тип каскадов, названия которого,я думаю, вряд ли стоит произносить, они английские…
А.К.: Нет, скажите.
В.К.: Хорошо. Этот каскад инициируетсярецепторами семейства «Frizzled», которое всвою очередь связываются с лигандами семейства «Wnt».Таким образом, этот каскад называется «Wnt/Frizzled» – сигнальный каскад. И этот сигнальныйкаскад многократно используется в ходе индивидуального развития организма наразных этапах этого развития. Например, очень ранняя стадия эмбриогенеза, наболее поздних стадиях он используется для формирования органов, тканей, нервнойсистемы, конечностей и т.д. У взрослогоорганизма, как я сказал, этот каскад у выключен у большинства клеток. Если онвключается, то это приводит к ракообразованию. В любых мыслимых тканяхактивация этого каскада приводит к ракообразованию. Из тканей и органов,которые наиболее чувствительны к активации этого каскада, можно назватьмолочную железу. В 50% всех случаев рака молочной железы активирован этоткаскад. Это означает, что есть способ ракообразования в молочной железе,которой не вовлекает активацию этого каскада, но в половине всех случаев этоткаскад активирован. Также этот каскад активирован в 90% или даже более случаеврака толстой кишки у человека. Соответственно, то, что мы изучаем на нашихэкспериментальных моделях, имеет фундаментальный интерес, поскольку мы изучаемопределенные законы, закономерности работы этого типа сигнальных каскадов.
А.К.: Ещё раз про сигнальные каскады.
В.К.: На пальцах. Клетка ограниченамембраной, на поверхности клетки сидят рецепторы – это белки, которые имеютнекоторые свои части, экспонированные наружу, а некоторые – внутрь клеток. Этотрецептор связан с приходящим химическим сигналом. Вот, например, с wind лигандом, который я упоминал, когда этот сигналсвязывается с внешней стороной рецептора, у рецептора происходит структурнаяперестройка, так что его внутренняя сторона тоже меняется. И это в свою очередьприводит к тому, что рецептор становится активированным, и он связывается снеким белком X. Белок Х, связавшийся с активированным рецептором,сам становится активированным и в свою очередь связывается с белком Y. Белок Y тоже самоеделает с белком Z, и мы имеемдело в упрощенным виде с каскадом или с последовательностью активации (когдаодин белок активирует другой). Это очень сложная сетевая конструкция. Онасовсем не линейна, как я сейчас вам упрощенно рассказываю. В этой системеприсутствуют обратные связи – как положительные, так и отрицательные. То естьбелок Z может дезактивировать белок X или, наоборот, гиперактивировать белок Х. Бывает ито, и другое. Вся эта система, которую мы изучаем, она в каком-то смыслекибернетическая, вычислительная. И на выходе мы имеем активацию ряда белков: А’B’ С’, – которые, будучи активированными, запускаютпрограмму ответа клетки. Например, эти белки А’ B’С’ могут быть факторами транскрипции, которые координируют экспрессиюопределенных генов, что необходимо для того, чтобы клетка из стволовойпревратилась в нейрональную, нервную клетку.
А.К.: Транскрипция – это раскрытие в данномслучае?
В.К.: Транскрипция – это процесс синтеза РНКс ДНК. То есть первый этап – превращения, передачи информации, закодированной вгеноме, на белок. Мы занимаемся тем, как информация передается от мембраны дотранскрипции.
А.К.: А как далеко вы продвинулись? Скоро лимы сможем что-нибудь сказать такое клетке, чтобы, когда мне отрезали руку, онаснова выросла?
В.К.: Мы работаем над этим.
Д.И.: Но всё-таки примерно через сколькосотен лет мы, может быть, придем к этому?
В.К.: Я вообще оптимист, наверное. Я считаю,что эту проблему мы решим в течение пары десятилетий. Это практически возможнона уровне простых организмов. Например, вы знаете, что если взять земноводное иотрубить хвост… Чем проще животное, тем проще у него регенерационные механизмы.
Д.И.: Ну, это они делают без нашей помощи, анам придется всё-таки к ней прибегнуть.
В.К.: Да, но смотрите. Я сказал, что «Wnt/Frizzled» сигнальныекаскады у взрослого организма не активны, но в поврежденной ткани они сноваактивируются. Например, при инфаркте сердечной мышцы этот каскад активируется.Он призван запустить программу регенерации, потому что если поврежденанекоторая ткань, нужно вернуться назад, в прошлое и снова запустить программуразвития – воссоздать порушенные клетки.
Б.Д.: Заращивание кожи после ран – это тожев каком-то смысле регенерация.
В.К.: Да. И во многих случаях активацияэтого каскада требуется для регенерации. У человека или у других млекопитающихрегенерация очень слабо работает в отличие от более простых животных. Естьсовершенно четкое представление, что если стимулировать эти программы, которыеи так запускаются в какой-то мере при попытке ткани к регенерации, если ихстимулировать извне, то мы, может быть, сможем обеспечить более полнуюрегенерацию или вообще полную. Это одно из направлений исследования по всемумиру, мы в эту сторону тоже пытаемся работать.
А.К.: Это же связано со сверхгромкой сейчаспроблемой стволовых клеток?
В.К.: Безусловно, это связано со стволовымиклетками, которые нужны, чтобы при необходимости из них можно было создатьутерянные клетки (мышечные, нервные).
Д.И.: И вы стволовыми клетками тожезанимаетесь?
В.К.: Немного. Но хотим заниматься больше,потому что и для стволовых клеток этот описанный мною сигнальный каскад крайненеобходим. Для любого типа стволовых клеток, если вы хотите их размножать вчашке Петри, вам необходимо активировать этот сигнальный каскад. Если он неактивирован, то стволовые клетки не будут размножаться, а будутдифференцироваться, то есть терять свою стволовую способность. Стволовые клетки– это что такое? Это клетки, из которых можно сделать другие клетки (частоочень разные другие клетки).
Б.Д.: То есть не определившиеся ещё клетки?
В.К.: Да. А если мы говорим одифференцированных клетках, то «переучить» их крайне сложно. Нужно тогда издифференцированной сделать обратно стволовую, и затем направить по нужномупути. Но это очень сложная технология.
А.К.: А в чашке Петри, когда стволовыеклетки утрачивают свои стволовые функции, они какими клетками становятся?
В.К.: Это зависит от того, о каких стволовыхклетках идет речь. Если мы говорим о нейрональных стволовых клетках, то когдаони утрачивают свою стволовую функцию, они становятся нейронами или глиальнымиклетками, вспомогательными клетками нервной ткани. Если мы говорим о мышечныхстволовых клетках, то когда они дифференцируются, они превращаются в мышечныеклетки.
Д.И.: Стволовые клетки изначальную своюспецификацию имеют?
В.К.: Самая базовая стволовая клетка – этоэмбриональная, из которой можно вырастить организм. Её можно превратить в любуюклетку организма. Есть стволовые клетки более продвинутые. Так, нейрональнаястволовая клетка отвечает за развитие клеток нервной системы, нервной ткани. Ноиз неё без каких-то ухищрений невозможно создать мышечную клетку.
А.К.: А если клетка никакими сигналами необменивается, то это вечная молодость?
В.К.: Это немедленная смерть.
Б.Д.: Если вы занимаетесь развитием, значит,и блокировкой развития тоже?
В.К.: Дело в том, что если бы у нас в рукахбыло вещество, которое эффективно блокировало бы «Wnt/Frizzled» сигнальный каскад, то это веществосразу бы стало кандидатом на лекарство против определенных форм рака. Например,против рака молочной железы. Почему я говорю: кандидатом на лекарство, потомучто путь от вещества до лекарства крайне долог и включает в себя очень многопроверочных тестов.
Именно в этомнаша фармакологическая привязка. Мы ведь действительно пытаемся найтинизкомолекулярные вещества, которые эффективно блокировали бы этот сигнальныйкаскад в надежде, что из этих веществ, которые мы получим, мы (или ужефарминдустрия) сможем создать лекарство, которое будет эффективно работатьпротив тех или иных форм рака.
Б.Д.: А ещё какие-нибудь вашифармакологические привязки? Только рак?
В.К.: Нет. Дело в том, что этот сигнальныйкаскад отвечает и за другие патологии. При развитии болезни Альцгеймера уровеньактивации этого каскада совершенно ингибируется, ниже того очень низкого, но ненулевого, который в норме присутствует в нервных клетках. Поэтому если бы удалосьсоздать вещество, которое специфически только в мозговых тканях немножкоповышало бы уровень активации этого каскада, то это, возможно, создало быоснову для развития терапевтического вмешательства, позволяющего остановить илиобратить развитие болезни Альцгеймера.
Далее, у насесть привязка к регенерационной медицине. Здесь нам опять же нужен активаторкаскада. Мы ищем как низкомолекулярные ингибиторы, антагонисты каскада,блокеры, так и искусственные активаторы этого каскада. Потому что мы надеемся,что если у нас будет специфический локально действующий активатор этогокаскада, то доставка этого активатора в поврежденную ткань будет способствоватьвосстановлению ткани при регенерации. Например, после инфаркта.
Б.Д.: И после других болезней, после потериорганов… Или до этого уж совсем далеко?
В.К.: До этого, пожалуй, ещё дальше, чем дорешения простых проблем.
А.К.: А за что вы собираетесь получитьНобелевскую премию?
В.К.: Тут есть два варианта. Первый – этонахождение веществ, которые были бы эффективными терапевтическими средствами отрака. Второй – я пытался рассказать про область, которую мы изучаем, этот«черный ящик» между получением сигнала и ответом на него. Также я пыталсярассказать, что процесс передачи сигнала очень сложен, он не линеен, онработает неким сетевым способом.
Б.Д.: То есть составлением этой, условноговоря, системы уравнений, описывающей работу «черного ящика»?
В.К.: Да, над этим мы тоже работаем. До сихпор изучение учеными этого явления в основном носило описательный характер.Вопрос ставился так: у нас есть белок Х, который участвует в работе этогомеханизма, с какими другими белками он взаимодействует? Вот мы нашли Y, Z и ещё что-то. Такого рода задачи ставились иставятся на сегодняшний день. У меня есть убеждение, что в этой сфередеятельности клетки есть определенные, не известные ещё нам, ученым, законы,закономерности, которые позволяют принимать решение безошибочно. Вы представьтесебе, клетка получает не один сигнал в день, а огромное количество сигналовпостоянно (десятки, сотни). И клетка обязана отвечать на все эти сигналыправильно, а не путать, что ей сказала клетка из мозга с тем, что ей сказаласоседняя клетка. Клетка, которая получает все эти сигналы, обязана отвечатьправильно. На мой взгляд, в этой области получения сигнала существуют законы,нами ещё не изученные. Я говорю о том, что происходит именно внутри клеткипосле того, как сигнал пришел, и до того, как клетка ответила на этот сигнал.
Д.И.: А с внешними сигналами мы ужеразобрались? Мы знаем, что с ними происходит?
В.К.: Кое-что мы знаем. Даже очень многое.Это в основном находится в сфере других наук: эндокринологии, физиологии. Этимзанимаются другие товарищи.
А.К.: То есть это не комплексная проблема:сигнал – ответ на него?
В.К.: Скорее нет. Если вас интересует, какиеклетки выделяют сигнал, на который затем отвечает наше сердце, то вы этимможете преспокойно заниматься. Меня больше интересует, что происходит склетками сердца после того, как они этот сигнал получили, вернее, даже не то,что с ними происходит, как они отвечают, а то, как сигнал, полученный наповерхности клетки, передается до программы ответа. Наверное, я вас запутал.
Б.Д.: То есть как регулируется эта самаяреакция.
В.К.: Каскад реакций, система реакций.
А.К.: А сам сигнал – это что такое?
В.К.: Как правило, это химическое вещество.Например, гормон.
А.К.: Который раздражает белок, торчащий изклетки?
В.К.: Например, так.
А.К.: Вот мы перечисляли такое количество городови университетов. А где вам лучше? В Констанце, Лозанне или в Пущино?
Б.Д.: И в каком смысле лучше?
В.К.: Я нахожусь в состоянии переезда вЛозанну – моя немецкая лаборатория, которой я руковожу в городе Констанце, вконце года переедет в университет города Лозанны в Швейцарии.
Б.Д.: А сколько человек в ней работает?
В.К.: Около 12 человек.
А.К.: А что вас изгоняют из городаКонстанцы?
В.К.: Они не то чтобы меня изгоняют, они нев силах меня удержать. Условия, которые предлагает университет Лозанны,предпочтительны. Во-первых, это постоянная профессура, пожизненная. Во-вторых,Лозанна более продвинутый город в научном смысле, нежели Констанца. Тамнесколько научных центров: университет, большой исследовательский госпиталь,Политехнический институт, который в Швейцарии имеет статус университета,несколько федеральных исследовательских институтов. Всё это вместе создаетэффективно работающую инфраструктуру с большим количеством ученых, работающих вразных областях.
Б.Д.: Вам, конечно, нужна для работы средаиз коллег в разных сферах.
В.К.: Совершенно верно. Из коллег, скоторыми можно поговорить, у которых есть приборы, которых нет у меня, укоторых есть экспериментальные навыки, которыми я не собираюсь овладевать сам,но могу использовать их. Вот почему я переезжаю в Лозанну.
А.К.: А почему не уезжаете из Пущино?
Б.Д.: Или наоборот, почему не переезжаетеокончательно в Пущино?
В.К.: Такой вопрос наверняка у всех вызоветулыбку, потому что все понимают, что заниматься в России наукой сложнее, чемделать это в Швейцарии и Германии.
Б.Д.: Мы подробнее, конечно, об этомпоговорим в следующий раз, но конспективно вы можете ответить. Вы ведь несобираетесь оставлять совсем Пущино? Возможна работа и там, и здесь?
В.К.: Ровнонаоборот. Я не то чтобы собираюсь оставлять Пущино, я приехал туда полтора-двагода назад, организовал группу генетики развития в Институте белка и провожутам где-то три месяца в году. Таким образом, Пущино для меня – это новыйпроект. Я в Пущино был студентом, делал курсовую и дипломную работу, но затемуехал в Швейцарию в аспирантуру. Это было в 1996 году, а два года назад я внекотором смысле вернулся в Пущино. Я не собираюсь на данном этапе полностьюпереезжать в Пущино, но режим работы, когда у меня две лаборатории, которыезанимаются несколько разными, хотя и связанными вещами, меня очень устраивает.
Д.И.: А больше фундаментальная работа у васгде?
В.К.: За границей. В Европе. В Пущино япытаюсь заниматься более прикладными проектами.
Д.И.: В фармакологическом смысле или вкаком-то ещё?
В.К.: Ну, да. В смысле нахождения методовлечения рака, если так возвышенно сказать. Мы еще очень далеки от решения такойглобальной задачи, тем не менее, в Пущино мы пытаемся ставить вопросы, больше нацеленныена практику, нежели те вопросы, которые я задаю в своей европейскойлаборатории.
