В 1988 году Александром Гросбергом, Сергеем Нечаевым и Евгением Шахновичем была теоретически предсказана необычная структура укладки макромолекулы без узлов, названная «складчатой глобулой» (crumpled globule). В начале октября 2009 года журнал Science опубликовал экспериментальную работу группы из США (одним из ключевых авторов является выпускник МИФИ Леонид Мирный из MIT), которая впервые в мире на основе анализа генетических карт хромосом представила трехмерную модель ДНК человека. Оказалось, что укладка ДНК в хромосоме в точности совпадает с теоретически предсказанной 20 лет назад «складчатой глобулой».
Наша беседа с доктором физико-математических наук, ведущим научным сотрудником сектора математической физики ФИАН; Directeur de Recherche au CNRS (CNRS - Национальный центр научных исследований) Universite Paris-Sud, Орсэ (Франция) Сергеем Нечаевым посвящена теме предстоящей 11 апреля его лекции на «Полит.ру». Беседовала Наталия Демина.
Расскажите, пожалуйста, о себе. Что вас привело в физику, что вы закончили, шаги вашей карьеры?
Знаете, я всегда вспоминаю: «Всякий специалист подобен флюсу, полнота его одностороння». Физфак МГУ, 85-й год. Потом Институт химической физики 6 лет, затем – Институт Ландау 15 лет. В процессе работы в Ландау стал ездить, потому что была программа «Ecole Normal» – Институт Ландау. Стал ездить – и познакомился с женой в Париже.
Она у вас француженка? О, нет, она из Питера.
Нас познакомил наш общий приятель, внук Льва Ошанина, Глеб Ошанин, хороший физик. И после этого я решил, что нужны деньги на билеты на самолет, потому что она тоже летала туда-сюда. Участвовал в конкурсе в Национальный центр научных исследований (CNRS) и получил место в 1998-м году. Кстати, именно Глеб Ошанин меня уговаривал принять участие в конкурсе. Сейчас я работаю в CNRS (некотором аналоге Российской Академии наук), о которой недавно, была передача Александра Архангельского с Михаилом Гельфандом и Михаилом Цфасманом… Хорошая была передача, Миша Цфасман правильно все очень говорил. Поскольку я не преподаю, то могу ездить. Кроме того, мы стараемся сидеть на трех стульях, потому что есть Москва и Питер. Правда, к сожалению, в Питере я бываю не так часто, как хотелось бы, в основном в Москве, где мама, ФИАН, Независимый университет и физтеховские студенты…
А, вы в Ландау защитились?
Да, в 1996-м году. Здесь, в Париже, моя должность – аналог, наверное, ведущего научного сотрудника. Называется Directeur de recherche. Работаю в Лаборатории теоретической и статистической физики, которая выросла на моих глазах. Мне повезло, потому что мы задаем тон в статистической физике, во всяком случае, во Франции. А в Москве у В.Е. Захарова в ФИАНе я стараюсь бывать как можно чаще – мне очень комфортно в ФИАНе.
На «Полит.ру» есть такой проект «Книга. Знание», интересные люди рассказывают о книгах своего детства или юности. Вы можете рассказать, были такие книги у вас в детстве или юности, которые на вас очень повлияли?
Дело в том, что впечатления о книгах, которые я читал детям, перебили впечатления о книгах, которые я читал в детстве. У меня смешалось представление о том, что я помнил сам, и что мы им рассказываем. Помню, что на меня очень сильное впечатление произвела книга, которую сейчас переиздали – Альфред Шклярский, серия «Приключения Томека». «Томек в стране кенгуру», «Томек на тропе войны»… У меня по-детски захватывает дух от новых стран… хотя, в основном, все поездки сейчас, так или иначе, связаны с научными делами. Правда, мы только что были в Сенегале, на нас это так произвело сильное впечатление, я даже решил вписаться в научную программу с Cap Skirring, чтобы ездить туда…
Вы всей семьей там были?
Да, это было замечательно! Поскольку, мы с женой относительно «молодые» родители (мальчишкам 6 и 11), мы остро чувствуем все оттенки психологической связи с детьми и каждое совместное действие нас очень радует. Мы все вместе ездили по бесконечным пляжам на велосипедах. Точно также, мы до сих пор вспоминаем удивительные ощущения от первого совместного спуска на лыжах с горы…
Если говорить о книгах – были ли такие в вашем детстве, которые, может быть, предопределили ваш путь в физику?
Я очень любил мастерить что-то руками и научно-популярная литература, конечно, была… Перельман, Шкловский… Я сам ходил во Дворец пионеров и я стараюсь детей научить что-то делать руками. У нас с женой разделение обязанностей: я занимаюсь «базовыми» вещами – поделки, необходимые уроки, а Оля – «надстройкой» – историей, дополнительной литературой, языками…
При том, что я занимаюсь физикой, я из биологической семьи. У меня мама в течение почти 25 лет была заместителем директора Института биологии развития, это Институт Кольцова, с удивительными традициями, в котором когда-то работал Тимофеев-Ресовский, например…
Вот почему вас заинтересовало строение ДНК…
Нет, не поэтому, это случайно получилось. У меня в школе были проблемы с биологией. В школе, в которой я учился (№ 11 на углу Ленинского и Ломоносовского проспектов), какое-то время биологию преподавали сотрудники Биофака МГУ на повышенном уровне. Я был «белой вороной», поскольку биологией я заниматься не хотел, но терпел все это из-за хорошего уровня преподавания всего остального.
Расскажите об истории вашего открытия, как вы к этому пришли, почему вы занялись этой темой?
Это совсем не «открытие», а наблюдение. Я долго занимался узлами. И, собственно, вопросы, которые нас заинтересовали, были такие: как происходит переход «клубок-глобула» в макромолекуле, не содержащей узлов, и какие свойства у равновесного состояния.
Тут требуется некоторая предыстория. Одной из инкарнаций великого физика, Ильи Михайловича Лифшица, была статистическая биофизика. Он занимался биологическими молекулами, как объектами статистической физики. Им, и двумя его учениками, А.Ю. Гросбергом и А.Р. Хохловым в в 70-х годах была написана классическая работа о том, что происходит с молекулами, в т.ч. – с биомолекулами, если их помещают в условия, когда они хотят образовывать конденсированное состояние (капли). Это называлось теория перехода «клубок-глобула». Эта работа появилась, конечно, не на пустом месте. Очень большой вклад в понимание явления внесли Т.М. Бирштейн и О.Б. Птицын. Примерно в это же время, или чуть позже, этим же вопросом занимался французский физик Пьер де Жен (Pierre-Gilles de Gennes). Но, все же, более последовательно и глубоко этой темой занимались в России, где сформировалась целая научная школа, к которой я имею честь принадлежать. Я учился на Физфаке у Алексея Хохлова, а потом «перешел по наследству» к Шуре Гросбергу. У меня была «тройка» по политэкономии социализма, поэтому меня не взяли в аспирантуру.
Это какой год?
1985-й.
Уже горбачевские времена?
Ну да. У меня уже были научные работы, но из-за срыва с аспирантурой меня нужно было быстро куда-то устраивать, и Гросберг меня пристроил к себе в Химфизику. Я считаю, что мне очень повезло. Я тогда этого не понимал, но, сейчас, оглядываясь назад, вижу, что лучшей школы трудно желать… Гросберг больше смотрел в сторону биологии, а я - в сторону матфизики… Потом у нас совпали интересы, и мы стали интересоваться тем, что происходит в молекулах, которые не содержат узлов. И оказалось, что это – удивительная тема, потому что сочетает в себе все, и физику, и математику, и биологию. Интерес к узлам у меня появился, когда я прочитал обзор Максима Франк-Каменецкого и Александра Вологодского в «Успехах Физических Наук» около 1980 года.
Максим, сам того не зная, меня заразил узлами. В полимерах очень важно уметь вычислять вероятность макромолекулы запутаться или распутаться в окружении большого числа других макромолекул. Оказывается, что существуют такие топологические состояния, в которых траектории не зацеплены за другие цепи по-отдельности, но зацеплены за все сразу. Примером является известное зацепление, имеющее название «олимпийские кольца». За этим стоит очень глубокая математика, потому что это – проявление свойства некоммутативности.
Если вы на Манхеттене пойдете, скажем, вверх по улице, а потом вправо, то это все равно, что пойти сначала вправо, а потом вверх. А есть такие пространства, где шаги не приведут в одну точку. И оказывается, что узлы живут именно в таких пространствах. Метрика этого пространства – метрика пространства Лобачевского. Так что, неевклидова геометрия вплетена в нашу повседневную жизнь…
Кто существует в этом пространстве? Молекулы?
Узлы. Собственно, когда я сказал об этом своей будущей жене, она решила выйти за меня замуж (смеется). Нет, на самом деле всё было не совсем так. Я это ей сказал, но на нее это не произвело никакого впечатления. На нее произвело впечатление другое. Она всегда думала (как человек, не занимающийся профессионально математикой), что бутылки Клейна не существует в жизни, что это просто образ. А когда я ей нарисовал, она была потрясена. Для меня очень важно иметь геометрический образ – если он есть, то тогда дальше его можно крутить как угодно, пытаться разобраться…
То есть, вам свойственно геометрическое мышление, а не алгебраическое?
Да, и в каком-то смысле, это беда. У меня чувственное отношение к физике, я многое могу вообразить, но мне нужно потратить много усилий на то, чтобы потом это описать. У нас, в свое время, получился хороший симбиоз с моим учителем, Александром Гросбергом, который сейчас работает в США, в Нью-Йоркском университете. Гросберг помимо того, что придумывал (и придумывает) занятные вещи, хорошо считает. По-моему, мы неплохо дополняли друг друга. Сколько лет прошло, уже больше двадцати, а мы, хоть и нечасто, но до сих пор общаемся.
Но вы никаких экспериментов не проводили, у вас было чисто теоретическое построение, да?
Так вот, возвращаясь к глобуле, полученной из незаузленной макромолекулы. Теоретические рассуждения показали, что финальное равновесное состояние имеет удивительную структуру. Представить его можно так: вы берете длинную нить (кольцо) и делаете на ней маленькие складочки, получая более толстую и более короткую «сосиску» в виде кольца, потом делаете маленькие складки на сосиске, получая еще более толстую и более короткую «сардельку» и т.д. В результате, получается сложенная на всех масштабах кривая, плотно заполняющая пространство. Удивительным обстоятельством является то, что такая структура «складчатой глобулы» является равновесной, т.е. если вы просто положите кольцо в ящик и сильно уменьшите размер ящика, то типичная структура кольца будет примерно такая, как я описал.
В течение многих-многих лет, мы пытались подвигнуть коллег на то, чтобы сделать какие-то эксперименты. Технически это очень сложно, потому что надо следить за корреляциями внутренней структуры цепочки в глобуле. Некоторые косвенные подтверждения были, но хотелось иметь прямые свидетельства. Только в последние годы появились экспериментальные методики и образцы, которые позволяют получать данные, на основе которых можно делать какие-то выводы о внутренней структуре глобулярного полимера.
Мы изначально ориентировались на синтетические полимеры, были эксперименты по коллапсу полистирола в циклогексане, но оказалось, что именно на укладке ДНК в хромосомах можно получить наиболее прямые подтверждения. У ДНК длина примерно 2 метра, находится она в ядре размера порядка 20 микрон. Цепь очень сильно сжата и непонятно, почему куски из нее могут легко «выпетливаться», а потом так же легко втягиваться… Современные эксперименты показали, что цепь, по-видимому, выглядит как кривая Пеано – кривая, которая на всех масштабах сама себя повторяет и плотно заполняет пространство – в точности, как наша складчатая глобула.
В действительности, за всей этой красивой геометрией стоит достаточно простой факт, касающийся свойств броуновских случайных блужданий на пространствах отрицательной кривизны, пространствах Лобачевского. Я даже научился это как-то объяснять, потому что я и студентам своим пытаюсь это объяснить «на пальцах», и сыновья спрашивают дома…
Это можно представить так: у вас есть длинная-предлинная змея, которая живет в лесу, и она хочет укусить себя за хвост так, чтобы при этом не зацепиться ни за одно дерево. И оказывается, что в этом случае она не очень сильно вытягивается! Ее типичный размер, который она занимает в этом лесу, оказывается существенно меньше, чем если бы этого леса не было. Т.е., лес (топологические ограничения) действует как внешнее сжимающее поле. И вот этот фактор может иметь вполне строгое математическое выражение, а за ним стоит много интересных вещей, связанных с топологией, с алгебраической геометрией… Когда Я.Г. Синай узнал об этих работах, у него возникла идея, что подобное явление может быть интерпретировано в терминах произведений некоммутирующих случайных матриц, так называемых «броуновских мостах». Как мы сейчас понимаем, именно это общее свойство и лежит в основе того, почему ДНК укладывается в хромосомах «фрактальным» образом..
Забавно! Я вас слушаю, и мне кажется, что вы просто математикой занимаетесь… А что в этом физического, извините за глупый вопрос?
Физического – то, что я никогда не доказывал «теоремы о существовании». Из-за отсутствия строгости математики настороженно относятся к нашим работам. Чем математика отличается от физики? Тем, что математик говорит, как можно сделать, а физик говорит: «Вот, пренебрежем тем-то и тем-то, и сделаем так, получим ответ», и получает что-то, то можно сравнить с экспериментом, или что имеет предсказательную силу. Мне всегда хотелось, и до сих пор хочется, получить может быть, приближенный, но какой-то ответ. Дать пищу к размышлениям. И пусть дальше все, и мы, и тем, кому это интересно, думают, что делать дальше и правильно ли то, что сделано.
Сейчас, например, мы написали, как мне кажется, довольно любопытную вещь – используя методы статистической физики, мы показали, что у РНК (рибонуклеиновой кислоты) есть оптимальный алфавит, в котором число букв «близко к 4». Эта работа рассказывалась в ИППИ РАН, и математики вполне благосклонно отнеслись к ней, даже написали про это свою статью. Посмотрим, что скажут биологи – работа летом будет рассказываться у Миши Гельфанда.
У вас есть какой-то ответ на вопрос, что такое «темная материя» в биологии, вы пытались об этом думать?
Я могу отвечать только на те вопросы, которые либо четко сформулированы, либо, может быть, сформулированы нечетко, но относятся к области, в которой я хорошо разбираюсь. Я не знаю, что такое «темная материя».
Считается, что в физике есть куча всего, о чем физики пока не знают (темная энергия и темная материя), и точно так же в биологии – темная материя…
Понимаете, все наши знания частичны… Если мне не хватает мозгов, ни для того, чтобы задать правильно вопрос, ни на него ответить, то я эту тему не трогаю, а делаю то, что могу.
А почему вы назвали то, что вы сделали – «фрактальная глобула»? Поясните эти два слова – почему «глобула» и «фрактальная»?
«Глобула» – это стандартное название конденсированного состояния молекулы, длинной макромолекулы, а «фрактальное» – на самом деле, так ее назвали американцы. Мы ее назвали «складчатая». От слова «складка». «Фрактальная» – может быть, менее правильно, но вызывает бОльшие ассоциации. «Складчатая» – не очень понятно, к чему апеллировать, а «фрактальная» – ну, уже понятно, где искать.
Но там действительно использована теория фракталов?
Теории фракталов не существует. То, что называют «теорией фракталов», является просто набором красивых картинок. Картинки теорией быть не могут. А если уж говорить о том, что стоит понимать под «теорией фракталов», то это просто способ описания определенного класса систем, в котором система описывается, как правило, рекурсивными соотношениями, которые отражают тот факт, что система на разных масштабах повторяет себя.
Все критические явления, например, потеря намагниченности при нагревании – это «фрактальное поведение», поведение, характеризующееся тем, что система не зависит от масштаба. Это не мистическая «теория фракталов», а теория критических явлений. Кстати, к фракталам же можно отнести рефлексивные конструкции. Строчки из песни: «Я оглянулся посмотреть, не оглянулась ли она, чтоб посмотреть, не оглянулся ли я». Пожалуйста, фрактал!
Эшер – пределы на круге. Когда у вас птицы летят и стягиваются к границе, становясь всё меньше и меньше, это – фрактал. Цепная дробь, парадокс черепахи и Ахиллеса…
Вся наша жизнь – это фрактал?
Да. Потому что лишь заданы рекурсивные правила поведения динамической системы – нас. Мы не можем посмотреть на себя «извне», мы лишь следуем правилам: что сделать завтра, если сегодня было сделано то-то и так-то.
Я еще ретроспективно пытаюсь отвечать на ваши прежние вопросы – физик я или математик… Наверное, то, что я делаю неплохо – я иногда могу понять людей, которые говорят на разных языках – физиков, математиков, биологов, химиков. Мне кажется, что я иногда просто выступаю переводчиком, например, с биологического на физический… Это не значит, что я обязательно могу на тех же языках им ответить, но, во всяком случае, попытаться понять и переварить… Может быть, как раз из-за того, что с детства эти языки присутствовали в моей жизни.
А математический язык у вас присутствовал как-то?
Изначально нет. И из-за этого возникали (и возникают) основные трудности: на физфаке математику преподавали в мое время (сейчас не знаю) достаточно формально, и я потом добирал, когда ходил на семинары к Новикову, Синаю, Молчанову. Знакомство с ними началось именно с этого. Формально я не являюсь учеником Синая, но именно он предложил мне перейти в Институт Ландау в 1991 году, и общение с ним меня очень многому научило и во многом, переход в Институт Ландау, был событием в моей жизни. Я помню, как пришел что-то рассказывать, пытаясь на каком-то своем «птичьем» языке объяснить то, что, как оказалось, имеет вполне строгую формулировку в правильных терминах. Вообще, когда я вижу, что разные физические явления природы могут быть описаны одинаково – это замечательно! Очень многому я научился у А.М. Вершика, к которому испытываю исключительную симпатию и уважение.
Я очень обрадовалась, услышав, что вы упомянули имя С.П. Новикова. Я недавно с ним беседовала, и он ругал «чистых» математиков, что они «очень чистые» и что не хотят идти в приложения и не хотят решать какие-то практические задачи, в смысле – связанные с природой. А вы так здорово совмещаете в себе как раз мостик между математикой, физикой и биологией…
Ну, я не математик, поэтому то, что я делаю, с точки зрения настоящей математической науки, выглядит достаточно коряво.
Но просто вы протягиваете математикам руку.
Было бы самонадеянно так говорить. Скорее, наоборот, я стараюсь впитать то, что математики мне рассказывают. Насчет чистой математики – как раз на кафедре мехмата МГУ, где работает Сергей Петрович, был получен мегагрант МГУ, которым, заведовал приехавший из Италии Б.А. Дубровин. И там, насколько я знаю, есть серьезные приложения к томографии. Или, например, Владимир Евгеньевич Захаров с мегагрантом в Новосибирске – там, с одной стороны, интегрируемые системы, а с другой стороны, вполне реальные «волны-убийцы».
Да, это он рассказывал на публичной лекции «Полит.ру».
Вообще, на самом деле, что касается этих историй с мегагрантами, я, конечно, не знаю всех, но, во всяком случае, три, которые мне ближе по теме, и которые на слуху, полученные по математике, оказались удачными.
А третий какой?
Третий это Станислава Смирнова в Питере.
Есть еще Федор Богомолов в Вышке.
О его проекте я, к сожалению, просто не знаю, я знаю то, что ближе мне по теме.
Что же происходит сейчас? Как я понимаю, вы что-то открыли, была статья, которая не привлекла особого внимания, да? А потом неожиданно к ней возник всплеск интереса. Почему?
Статей много пишется. Когда возникает интерес к какой-то давней работе? Либо когда много людей занимается этой темой и вдруг происходит прорыв и это оказывается на острие науки. Это был не наш случай. Потому что, фактически, в 1990-х годах узлами как статистическими объектами мало кто занимался. В этом смысле мы были фактически первыми, после Франк-Каменецкого, который, с соавторами и является родоначальником области «вероятностная топология». Мы это подхватили. До этого задач, которые лежали бы на стыке теории вероятностей и некоммутативной геометрии и топологии, не было.
Максим Франк-Каменецкий со своей командой впервые сосчитал вероятность того, что случайный полимер незаузлен, используя численные методы и элементы алгебраической топологии. Нам удалось аналитически как-то пробиться, несколько изменив постановку задачи, во всяком случае, удалось понять, что за этим стоит. Сказать, что мы сильно опередили время тоже, наверное, трудно, потому что всё то, что было написано, мог сделать любой математик. Но мы попали в «зазор» между теорией вероятности. физикой полимеров и топологией, который на тот момент никем не был обследован. Кроме того, не было эксперимента, который бы все это подтвердил… короче, очередная гипотеза.
Если бы не замечательная работа группы американских биофизиков из Гарварда и MIT, которые, фактически, в прямом эксперименте измерили фрактальную размерность ДНК в хромосоме с помощью так называемой Hi-C техники (genome-wide chromosome conformation capture method), то вряд ли сейчас вы спрашивали бы меня о нашей деятельности…
В последние годы интерес к вероятностной топологии сильно вырос, потому что есть разнообразные практические приложения всей этой деятельности. Можно попытаться специальным образом приготовить полимерную сетку, т.е. фактически резину, которая, возможно, будет обладать необычными упругими свойствами. Такие эксперименты начинались в MIT в 1991 году, но потом человек, который это делал, умер. И вместе с ним умерли эти эксперименты. Сейчас в Страсбурге мы попытались как-то возродить интерес к этому. Может быть, удастся синтезировать специальные полимерные сетки, и изучить их упругие свойства…
Я вас переспрошу: в чем состоит суть вашей гипотезы, применительно к ДНК или к белкам? Что вам удалось показать или предсказать?
Собственно, главный вопрос был такой: почему каждый кусок цепочки ДНК имеет легкий доступ? Почему мы можем из очень плотной «глобулярной» структуры практически безболезненно вытащить любую петлю, а потом ее обратно туда засунуть? В принципе, эта структура могла бы быть «кинетически запертой», т.е. она могла сформироваться, но, в силу того, что у нее очень медленная динамика, она долго жила бы в таком метастабильном состоянии, но потом всё равно свернулась бы во что-нибудь другое. Так вот, оказывается, и в этом, наверное, пафос всей нашей деятельности, что эта складчатая структура без узлов, при том, что она выглядит очень неестественно, напряженно, является энергетически равновесной. Она никуда не релаксирует, это ее энергетический минимум. Поэтому даже если мы попытаемся как-то нарушить ее структуру, скажем, попытаемся взять и насильно продеть одну нить в другую, этот квази-узел распутается через какое-то время. Хочется верить, что очень многие биологические свойства следуют из этой микроскопической структуры, которую мы попытались описать.
Эксперимент в Гарварде строился так: взяли ДНК, которая находится в хромосоме – я рассказываю на пальцах – заморозили ее в фиксаторе, в результате получилась карта, где какие-то фрагменты оказались в пространстве рядом друг с другом. Нарезав эти фрагменты и посмотрев сколько их, наши коллеги смогли построить такую матрицу, где на пересечении i-той строки и j-го столбца стоит число. Это число – доля фрагментов, которые вдоль цепи (по ДНК) удалены друг от друга на расстояние
